미분방정식과 라플라스 변환으로 약물 용량 계산

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미분방정식(미분), 라플라스 변환(적분)과
인체 약물 용량 조절의 원리

✔️ 오늘 다뤄볼 주제는, 약물을 환자에게 투여한 이후, 인체 내에서 대사 혹은 배설을 통해 약물이 소실됨에 따른 체내 약물농도 미분방정식을 정의하고, 체내에서 지속적 작용을 위해 일정한 농도가 유지되어야 하는 약물들에서 약물 소실 미분방정식을 고려하였을 때, 어떤 속도로 약물이 주입되어야 하는지를 수학적으로 다루어보는 것입니다. 수학적 탐구 이전에, 해당 탐구를 위해서는 많은 인체생리적, 의약학적 배경지식이 필요합니다. 약물의 정맥내 투여가 무엇인지, 약물의 Therapeutic window(약효를 나타내기 위한 농도 범위)가 무엇인지 등을 이해하고, 또한 수학적 해석을 위해 One compartment model 등의 가정이 필요합니다.

❗️이번 탐구에서는 이러한 기본적 배경 개념들 뿐만 아니라, 적분의 일종인 라플라스 변환을 통해 약물농도 미분방정식을 풀어내고 실제로 약물투여 속도 상수를 계산해내는 과정까지 다루어보도록 하겠습니다. 아래 탐구 내용은 라플라스 변환을 실제로 적용하는 수식들과 계산들을 포함하고 있습니다.

일정한 약물농도의 유지는 어떻게 이루어질까?

※ 지난 탐구에서는 AUC(Area under the curve)라는 적분의 개념을 통해 약물을 적용한 뒤 체내 약물 노출량을 평가해보았다

❗️ 그런데, 만성적 통증이나 감염 혹은 암이나 심장질환 등의 질병들의 경우 단회성의 약물 투여로 인한 약효가 아닌 체내에서의 지속적 약물 농도 유지에 의한 지속적 약효가 필요하다. 특히나 이런 질병들은, 정확한 약물 농도를 계산하여 신속하게 투여되어야 할 것으로 생각되는데, 이러한 과정은 어떻게 이루어질 수 있을까? (의약학, 간호 보건 등) 계열을 진로로 희망하는 나는 실제 병원에서 환자들에게 지속적으로 약물을 투여하여 일정한 농도를 유지시키는 방식에 궁금증을 가지게 되었고, 특히 이러한 정밀한 과정이 이루어지기 위해 어떤 수학적 개념들이 적용되고 있는지를 알아보고 싶은 생각으로 이번 탐구를 진행하게 되었다.

정맥 내 투여(IV injection)란?

✔️ 정맥투여(IV injection)이란, 주사바늘이나 혹은 튜브등을 통해 정맥으로 약물, 혈액 성분, 영양소들을 직접 투여하는 방식을 의미합니다. 정맥내 투여 방식은 가장 대표적 약물투여 방식인 경구투여와 비교하였을 때, 약물이 소화, 흡수되는 과정이 생략되므로 약물이 더 빠르게 작용한다는 장점이 있습니다.

또한, 실제로 약물이 체내에서 작용하기 위해서는 일단 혈액으로 도달해야합니다. 인체에 적용한 약물 중 혈액에 도달하는 비율을 생체이용률(Bioavailability,BA)이라 하며 경구투여는 혈액애 도달하기 전 약물이 분해, 소실되므로 낮은 BA값을 나타내는 반면 정맥 투여는 100%의 BA 값을 가지는 장점이 있습니다. BA는 투여한 약물 중 실제 작용하는 약물의 비율을 나타내는 것으로, 약물 투여에서 매우 중요한 파라미터입니다.

또한 100%의 BA를 가진다는 점은, 우리가 필요한 약물 용량을 정확히 투여할 수 있다는 점을 의미합니다. 경구투여의 경우 투여한 용량 중 얼마만큼이 실제로 작용하는 지를 예상하는 것이 쉽지 않습니다. 반면 정맥내 투여는 100%의 BA 값을 가짐으로서 적용하고자하는 약물의 농도를 정확히 투여할 수 있는 장점을 가지고 있습니다.

❗️정맥 내 투여(IV injection) 방식은 IV bolus 방식과 IV infusion으로 분류됩니다. IV bolus는 정맥 내 투여 방식의 장점 중, 즉시 혈액으로 도달하여 빠른 작용을 한다는 것을 위한 방식으로 단회성의 약물을 정맥으로 주사하는 것을 의미합니다.

반면 IV infusion은 정맥 내로 지속적으로 약물을 주입하는 방식을 의미하며 이는 인체내에 약물 농도가 연속적으로 일정하게 유지되어야 하는 경우에 필요한 방식입니다. 대표적으로 병원에서 링거액을 맞는 것이 IV infusion의 예시라 할 수 있습니다.

One compartment model : 약동학 연구의 도구

✔️ 약동학(Pharmacokinetics, PK) 이란, 약물이 체내에서 어떻게 거동하는지를 탐구하는 학문입니다. 인체의 관점에서 약물이 인체에 어떤 영향을 미치는지를 탐구하는 약력학(Pharmacodynamics, PD)와 달리 약동학은 약의 관점에서, 인체 구성 요소들이 약에 어떤 영향을 미치는지를 분석하고 연구하는 학문이라 할 수 있습니다. 그런데 실제로 인체는 다양한 고유 기관계, 기관, 조직, 세포들로 이루어져있고 각각은 고유한 특성과 작용을 나타냅니다. 그렇기 때문에 약물이 인체에서 어떻게 거동하는 지를 각각의 기관, 조직, 세포 수준에서 정확히 분석하고 연구하는 것은 매우 복잡하고 어려운 일이라 할 수 있습니다.

❗️그렇기 때문에, 약물 연구의 초기 단계에서 특정 약물의 약동학적 특성을 파악하기 위해서는 보다 빠르고 간단하게 수행될 수 있는 방식이 필요하며, One compartment model은 그러한 목적을 위한 도구가 된다고 할 수 있습니다. One-compartment model이란 그 이름 그대로, 실제로는 복잡한 구조를 가지는 인체를 단 하나의 구획(영역)으로 가정하는 방식을 의미합니다. 다양한 기관, 조직을 하나의 구획으로 단순화하기 위해서는 그 중에서 가장 대표성을 나타내는 것으로서 전체를 대변하는 것이 적합하며, 그것은 바로 인체 대부분의 영역에 분포하고 있는 혈액입니다.

즉 One-compartment model에서는 혈액에서의 약물 농도(혈장 약물 농도)를 다양한 기관과 조직을 포함하는 인체 전체에서의 약물 농도로 가정합니다. 예를들면, 특정 약물 A가 콩팥에 작용하는 약효의 정도를 파악하려 할 때, 실제로는 콩팥에서의 약물 A의 농도를 확인하는 것이 가장 정확하지만, One-compartment model에서는 혈액에서의 A의 농도(혈장 A 농도)가 이를 대신하는 것입니다.

물론 실제로는 각 기관, 조직마다 고유의 특이성으로 인해 약물의 농도가 다를 수 있으며, 혈액뇌장벽(BBB)와 같은 특이 구조들은 약물의 분포에 큰 영향을 미치기 때문에 One compartment model에 따라 혈액의 약물 농도로 모든 기관, 조직에서의 약물 농도를 대신하는 것은 오차가 발생할 수 있지만, 초기 연구 단계에서 이러한 가정은 약동학적 분석을 보다 효율적이며 빠르게 진행되게 하며, 또한 추후의 고차원적 multi-compartment model(다구획모델)의 기초 자료가 됩니다.

Therapeutic window

✔️ One compartment model에 따라, 우리는 혈장(혈액)에서의 약물의 농도에만 관심을 갖게 되며, 약물의 특정 타겟 기관, 조직, 세포에서 우리가 원하는 약효를 나타내며 또한 부작용이 나타나지 않도록 하기 위해서는 혈장에서의 약물 농도를 관리할 필요가 있습니다.

❗️너무나 당연하게도, 약효는 약물의 농도(양)에 비례합니다. 약물을 필요량 이하로 복용한다면, 충분한 약효를 나타내지 못할 것이고, 반면 약물을 지나치게 많이 복용하는 경우 우리가 원하는 약효 외의 약물이 부작용이 나타날 수 있습니다. 원하는 약효를 나타내기 위해 필요한 용량과 부작용을 나타낼 수 있는 약물의 용량 값은 각각의 약물마다 다르며, 이는 각각 MEC(Minimal Effective concentration : 약효를 나타낼 수 있는 최소 농도), MTC(Minimum Toxic concentration : 약물이 독성을 나타낼 수 있는 최소 농도)라는 용어로서 정의됩니다.