간 초회통과효과와 약물대사 원리

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❗️메디컬저널 콘텐츠는 국내외 논문, 학술지 등의 문헌들을 참고하여 새롭게 제작하는 것으로 메디컬저널 외에는 동일한 내용을 찾아볼 수 없음을 자신합니다.

인체의 화학공장, 간(Liver)

✔️ 눈과 얼굴이 노랗게 변하는 황달과 같은 증상과 같이, 간의 기능 이상은 우리 몸에 직접적이고 즉각적인 증상들을 만들어내는 것으로 잘 알려져 있습니다. 그만큼 간이라는 기관은 인체 기능적으로 중요한 역할을 수행하고 있는데, 특히 체내에서 일어나는 많은 화학반응(물질대사)에 관여하는 화학공장으로 일컬어집니다. 간은 다양한 물질대사 과정들에 관여하는데 영양소를 비롯한 섭취된 다양한 물질들의 대사를 진행시키며, 같은 맥락에서 인체로 들어온 독성물질을 해독하는 기능을 수행합니다(잦은 음주를 하시는 분들이 간영양제를 찾으시는 이유가 이 때문입니다.)

뿐만아니라 간은 글리코겐을 합성해 저장하며 필요할 때 혈액으로 방출하는 과정을 통해 혈당 조절에 역할을 합니다. 이외에도 비타민, 무기질 등 다양한 물질들을 저장하는 기능을 하며 노화된 적혈구를 분해하는 역할을 수행합니다. 또한 간은 생명과학1에서 배우는 것처럼 소화계에 속하는 기관으로서 간에서 합성된 담즙산은 소화과정에서 지질 성분을 유화시키는 역할을 하여 섭취된 음식물들이 소화, 흡수되는 과정에 관여하고 있습니다. 또한 단백질의 분해산물인 암모니아는 간에서 요소로 합성된다는 것을 배운 적이 있습니다.

❗️앞서 설명한 것처럼 간은 인체로 들어온 영양소, 독소 등 다양한 물질의 대사에 크게 관여하고 있습니다. 마찬가지로 경구로 복용한 약물 역시 간에서 대사 과정을 겪게되는데, 약물마다 차이가 존재하지만 일반적으로는 경구(입)으로 섭취된 약물의 경우 대부분의 대사 과정이 간에서 일어나게 됩니다. 영양소나 독소의 경우 간에 의해 이루어지는 대사의 과정이 인체에 긍정적인 결과를 나타내는 경우가 많지만, 그렇다면 약물의 간대사는 어떤 의미가 있을까요?

약물 관점에서 간에서 대사가 일어나는 것은 긍정적인 것일까요? 혹은 부정적인 것일까요? 이처럼 경구로 복용된 약의 관점에서, 약물 작용부위를 포함해 순환계를 통해 전신으로 분배되기 전 간을 먼저 통과하며 약물이 화학적으로 영향을 받게되는 현상을 약물의 '간 초회 통과 효과(First pass effect)'라 하며 이는 우리가 알약, 캡슐 등 경구로 약물을 복용하는 경우 그 약효에 매우 큰 영향을 미칠 수 있기에 약물을 설계하는 과정에서 반드시 고려해야하는 핵심적 개념이 됩니다.

⇢ 따라서 이번 탐구에서는, 생명과학1 내용 중 기관계의 통합적 작용의 내용을 정리하며 간이 그 과정 중에서 어떠한 역할을 하는지 간의 해부학적 구조와 함께 정리해보며 또한 간에서 약물 대사의 대부분이 일어나게 되는 이유와, 간에서의 약물대사 과정을 분류해 살펴보고, 궁극적으로는 '간 초회 통과 효과'가 약효에 어떤 영향을 미치게 되며 이러한 간초회통과효과를 고려한 약물 설계 방안에 대해 정리해보도록 하겠습니다. ( * 또한, 고혈압약 등을 복용할 때 자몽주스와 함께 복용하면 안되는 이유에 대해 살펴보도록 하겠습니다)

✔️ 음주를 즐기시는 부모님의 건강을 위해 어버이날 선물로 간 영양제를 추천받아 사드린 적이 있고. 또한 피로는 모두 간때문이라는 TV 광고를 본 적이 있다. 이처럼 간이라는 기관의 중요성에 대해서는 의학적으로든 혹은 사회적으로든 공감대가 형성되어 있는 듯 하다. 그런데 생명과학1에서 다양한 기관계, 기관들이 통합적으로 작용하는 과정을 배우며 간의 역할에 대한 설명이 다소 생략되어 있는 것 같은 느낌이 들었고 이에 대해 교과서 외적으로도 보다 심화적으로 탐구해보고 싶은 생각이 들었다. 또한 단순 음식물 뿐만 아니라 약물의 관점에서 간의 기능이 어떤 의미를 가지는지와 관련하여 '간 초회통과 효과'에 대해 탐구해보려고 한다.

기관계의 통합적 작용과 간의 역할

✔️생명과학1 2단원 '사람의 물질대사'에서는 에너지를 얻기 위한 기관계들의 통합적 작용이 소개됩니다. 궁극적으로 우리몸의 수많은 세포들이 세포 수준에서 에너지를 획득하는 '세포 호흡'을 진행하기 위해서는 그 재료가 되는 영양소와 산소가 각각의 세포로 전달될 필요가 있습니다. 또한 이러한 에너지 획득 과정에서 발생하는 노폐물들을 체외로 배출해야하는데, 이러한 전체적 과정에 여러가지 기관계들이 관여하고 있습니다.

❗️위 사진의 왼쪽 모식도는 생명과학 모의고사에도 주로 출제되는 것으로, 조직세포에서의 에너지 생산을 위한 전체 과정들을 잘 보여주고 있습니다. 이 과정에 참여하는 기관계는 소화계, 호흡계, 순환계, 배설계이며 오늘의 탐구 주제인 간은 소화계에 속하고 있습니다. 간이 소화계에 속하는 이유는 간에서 지질의 소화에 관여하는 담즙산(bile acid)를 생산하며 또한 영양소가 소장 등에서 소화, 흡수되어 순환계를 거쳐 전신의 조직세포들에 전달되기 이전에 간을 통과하며 물질대사를 겪기 때문이라 할 수 있습니다.

❗️또한 조직세포에서 세포호흡 결과 만들어진 노폐물 중, 암모니아는 독성을 나타내므로 배설되기 이전에 다시 간으로 운반되어 요소로 합성된 이후 배설계를 통해 배설됩니다.

❗️소장에서 흡수된 영양소가 심장을 거쳐 전신으로 순환되기 전 간을 거치는 이유는 소장과 간이 '간문맥'이라는 혈관으로 연결되어 있기 때문입니다. 어떤 기관을 중심으로, 심장으로부터 그 기관으로 들어오는 혈관을 동맥, 기관으로부터 심장으로 향하는 혈관을 정맥이라 합니다.

즉, 어떤 기관 두개에서 물질을 교환할 때, 직접적으로 물질이 두 기관을 이동할 수는 없으며 반드시 그 사이에 심장을 거쳐야 합니다. 예를들면 간에서 만들어진 요소가 콩팥으로 향할 때, 간에서 콩팥으로 직접 이동하는 것이 아닌, 간에서 간정맥을 통해 심장으로 이동한 후, 다시 동맥(신동맥)을 통해 콩팥으로 이동하게 됩니다.

이러한 물질의 이동 방식의 예외가 존재하는데, 이러한 혈관을 바로 '문맥'이라 합니다. 문맥은 두 기관 사이를 직통으로 연결할 수 있으며 우리 인체에는 간문맥계, 신문맥계, 하수체문맥계의 3가지 문맥게가 존재합니다. 따라서 소장을 통해 섭취된 영양소가 바로 심장으로 향하지 않고 간을 거치게 되는 것은 바로 간문맥이 존재하기 때문이며, 간을 거친 후에 간정맥을 통해 심장으로 향하게 됩니다.

간(Liver)과 약물대사

✔️ 생명과학1에서는, 세포의 에너지 생산을 위한 세포호흡 과정을 설명하므로, 음식물로부터 소화된 영양소(수용성 영양소)가 간을 거치는 대상으로서 설명됩니다. 물론 영양소가 간에서 대사되는 것도 중요성을 가지지만, 생명과학1에서는 그보다는 세포를 중심으로 에너지 획득 과정을 설명하므로 영양소의 간 대사과정에 대한 자세한 내용은 생략되어 있습니다(단, 암모니아의 간대사, 즉 요소로의 전환과정은 설명되어 있습니다)

❗️그런데 의약품의 경우 영양소와 마찬가지로 표적 세포로의 전달과 그곳에서의 작용 역시 중요하지만, 그에 못지 않게 약물 성분이 간에서 대사를 거친다는 점에 큰 중요성을 가지며 약물의 경구투여(입)시 반드시 고려되어야 할 요소입니다.

❗️약물의 경우 간대사가 더 큰 중요성을 가지는 이유는, 약물의 대사에 관여하는 효소로 잘 알려진 Cytochrome P450가 간에 아주 풍부하게 존재하기 때문입니다. CYP450 효소는 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 등 다양한 세부타입들이 있으며, 각각의 효소들은 대사시키는 약물의 종류가 정해져 있습니다. 또한 CYP효소가 얼마나 발현되어 있는지(얼마나 존재하는지)는 유전적 요인에 의해 개인차가 있으며 또한 식습관이나 건강상태 등에 따라 달라질 수 있습니다.

❗️위의 표와 같이, 약물들은 각각의 CYP 효소들에 의해 대사되며, 이때 대사란 화학적 구조의 변화를 의미합니다. 이에 대해서는 진로연계 파트에서 자세히 살펴보도록 하겠습니다. 대사에 의해 biotransform된 약물은 그 결과 약물 작용이 감소할수도 혹은 증가할 수도 있습니다.

간에서의 약물대사 과정 (Phase I and Phase II)

✔️ 간에서의 약물 대사는 인체가 외부에서 유입된 약물을 유해한 물질로 인식하여 이를 해독하고 배설하기 쉬운 형태로 전환하는 과정이라 할 수 있습니다. 통합과학 교과에서 배운 것처럼, 친지질성의 물질들은 세포막을 잘 투과할 수 있으므로 유해한 물질로 인식된 약물 등을 간에서는 대사를 통해 친수성 혹은 극성의 물질로 전환시켜 우리 몸의 여러 세포들에 퍼져나가지 않도록 하며 또한 제거하기 쉬운 형태로 전환해야합니다.

❗️이러한 간대사의 과정은 1상과 2상으로 주로 분류됩니다.(일부 문헌에는 3상도 존재하나, 대부분의 경우 1상과 2상의 대사가 진행됩니다.)

* 단 모든 약물들이 반드시 1상 ⇢ 2상 의 순서로 대사가 일어나는 것은 아니며, 약물의 화학구조(작용기 등)에 따라 1상, 2상이 모두 일어날 수도 있고 혹은 1상 대사 없이 바로 2상이 일어날 수도 있습니다. 또한 1상과 2상이 하나의 약물에서 동시에 일어나는 경우도 있습니다.

① 약물대사 1상(Phase1) 과정은 '변형' 과정이라 불리며 약물 성분 구조에 더욱 반응성이 큰 극성 작용기를 도입하는 과정입니다. 이러한 약물대사 1상은 산화, 환원, 가수분해 반응으로 진행되며 주로 하이드록시(-OH) 등 반응성이 큰 작용기가 약물 분자 구조에 도입(새롭게 첨가)되거나 혹은 존재하던 -OH기가 산화반응에 의해 생화학적으로 더 반응성이 큰 케톤기( =O) 로 전환되는 등의 반응을 의미합니다. 1상 반응은 약물 구조의 극성과 친수성을 증가시키는 동시에 그 위치에서 2상 반응이 연이어 일어날 수 있도록 합니다. 이때 앞서 살펴본 약물대사 효소 CYP450은 약물 분자에 '산화'반응을 일으키는 대표적 효소입니다.

② 약물대사 2상(Phase2) 과정은 '접합(Conjugation)' 과정이라 불리며 약물에 존재하고 있는 하이드록실기(-OH), 카복실기(-COOH), 아미노기(-NH2), 티올기(-SH2) 등에 글루타티온, 황산염, 글라이신, 클루쿠론산 등의 물질이 접합(연결)되는 반응입니다. 이러한 2상 반응에 의해 물질의 독성이 감소하는 동시에 친수성이 보다 커져 체외로의 배설이 쉬워지게 됩니다. 기존에 -OH기 등의 반응성이 큰 작용기를 가진 약물들은 1상대사 없이 바로 2상을 진행할 수 있으며, 혹은 1상 대사에 의해 작용기가 도입된 이후에 2상 대사 반응이 일어날 수 있습니다.

⇢ 예시로서, 타이레놀이나 감기약에 포함된 대표적 해열진통 성분인 아세트아미노펜(Acetaminophen)의 경우 CYP450에 의해 1상 반응으로서 기존에 존재하던 -OH기가 =O기로 산화되며 이후 글루타치온과 접합되는 2상 반응으로서 대사, 제거됩니다. 혹은 해당 성분은 1상 대사 이전에도 반응성이 큰 작용기를 가지고 있으므로 즉시 2상반응으로서 황산염이나 글루쿠론산이 활성기에 접합될 수 있습니다.

* 해당 주제와는 별개로, 아세트아미노산의 1상대사 결과물인 NAPQI는 글루타치온에의해 2상대사가 일어나지 못하면 간에 독성을 일으키는 유독한 물질입니다. 그런데 글루타치온은 알코올(술)을 섭취할 때 알코올을 분해하는데도 사용됩니다. 그러한 이유로 음주와 함께 감기약, 혹은 타이레놀을 복용하면 NAPQI가 2상대사를 진행하지 못하고 축적되며 간독성을 일으킬 수 있기에 음주와 감기약 혹은 음주와 타이레놀은 함께 복용하면 안되는 이유가 됩니다.

간 초회통과효과(First pass effect)

✔️ 앞서 살펴본 것처럼 약물은 간에서 1상, 2상 대사를 거치게 됩니다. 특히 약물을 대사시키는데 주요한 역할을 하는 CYP450 효소가 간에 풍부하게 존재하기 때문에 대부분의 약물 성분들은 간 대사의 영향을 받게됩니다. 그런데 약물 활성 성분이 간에서 대사되는 것은 약물의 독성을 낮추는 점에서는 이로울 수 있으나 우리가 원하는 약효를 나타내는 것에는 장애물이 될 수 있습니다.

❗️의약품에 포함된 약리 활성 성분이 약효를 나타내는 것은 기본적으로 해당 성분이 인체에 존재하는(주로 세포막) 약물 수용체(Receptor)와 결합함으로서 인체의 변화를 불러일으키는 것에 기인합니다. 즉 약효라는 것은 약리활성 성분과 인체 구성 요소간의 화학적 결합에 의해 이루어지는데 이때 당연하게도 인체 구성성분(주로 약물 수용체)와 결합하는 약물 성분의 구조상 부위는, 그 중에서 화학적으로 반응성이 가장 큰 부위 중 하나라 할 수 있습니다(반응성이 크다는 것은 다른 물질들과 반응을 잘 한다는 의미이기에), 그런데 앞서 살펴보았듯이, 반응성이 큰 작용기는 간 대사 과정에 의해 변형, 제거되어버릴 수 있으므로 이는 약효의 감소 혹은 소실을 불러일으킬 수 있습니다.