특수 설계 약물 제형(서방정, 장용정)의 용출 양상 실험

✔️ 안녕하세요 의약계열 교과 심화탐구 참고 보고서 전문 메디컬저널 입니다

❗️이번 콘텐츠는 교과 내용과 관련된 연역적 탐구(실험 설계)입니다. 단순히 실험이 어렵고 복잡하다고 해서 좋은 것은 아닙니다. 물론 고가의 첨단 실험 장비, 물질들을 사용하면 좋겠지만 고등학교에서 그러한 여건이 갖추어진 경우는 거의 없으며 또한 고등학생들의 수준에 적합하지 않습니다. 실험의 복잡성 보다는 본질을 꿰뚫는 창의적 실험 아이디어가 중요하며 이를 통해 높은 수준의 연구를 수행할 능력이 있다는 것을 보여주는 것이 입학사정관들의 이목을 사로잡을 수 있다고 생각합니다.

⭐️ 신약 연구개발의 과정에서 약물의 용출 프로필을 파악하는 것은 약물을 허가 받기 위한 기초 데이터 중 하나가 되며, 제약회사 등 연구소에서 가장 기본으로 수행하는 실험이 됩니다. 물론 실제 용출시험은 약전에 수록된 정해진 절차, 기준에 따라 진행되지만 그 기본 원리는 고등학교 수준에서 이해 가능한 간단한 것이기 때문에 쉽게 구할 수 있는 재료들로 단순화 한 실험을 설계해보도록 하겠습니다. 누구나 할 수 있는 간단한 실험이지만, 이러한 실험 설계 아이디어는 메디컬저널에서만 확인하실 수 있음을 자신합니다.

타이레놀정 ? 타이레놀 ER 서방정?

✔️ 코로나 팬데믹 당시 존슨앤드존슨 사의 '타이레놀(성분명 아세트아미노펜)'이 전국민의 대표 해열 진통제로 자리잡게 되었습니다. 코로나 백신 부작용을 대비하기 위해 타이레놀을 구매하러 약국에 방문한 경험에서 일반 '타이레놀'과 '타이레놀ER 서방정'이 있는 것을 보고 두 제품 사이의 차이가 무엇인지 궁금해 하였던 경험이 있으실 것입니다.

ER이란 Extended Release의 약자로 서서히 약물 성분이 방출되는 '서방정' 제형을 의미합니다. 또한 ER과 마찬가지로 약물 이름 뒤에 CR, SR이 붙는 경우 모두 서서히 방출되는 서방정 제형으로 약물이 제조 되었음을 의미합니다. 서방정과 더불어 약국에서 쉽게 찾아볼 수 있는 특수 설계 제형으로는 '장용정'이 있습니다.

❗️그렇다면 이러한 특수 설계 제형들의 목적은 무엇이며, 그러한 제형의 차이를 우리가 실제 실험을 통해 확인할 수 있는 방법은 무엇일까요? 이번 탐구에서는 단순화 한 변형 용출시험을 통해 이러한 특수 설계 제형들이 실제로 차이를 나타내는 지를 직접 확인해보도록 하겠습니다.

생명과학1, 약물의 흡수와 생체이용률(BA)

✔️ 경구(입)으로 복용된 약물이 전신적 약효를 나타내기 위해서는 소화관을 거치며 흡수되어 순환계에 도달해야 합니다. 투여한 약물이 전신 순환(순환계)에 도달하는 정도를 나타내는 개념이 바로 약물의 '생체이용률(Bioavailability, BA)'이며 약효를 결정하는 중요한 지표가 됩니다.

❗️ 지난번 탐구에서 살펴보았던 것처럼 대부분의 약물은 소장에서 흡수되어 간을 가장 먼저 거치며(간 초회통과 효과) 이후 심장으로 이동하고 심장의 펌프질에 의해 전신의 혈관으로 퍼져나가 분포됩니다.

그런데, 음식물과 마찬가지로 약물이 소화관을 통해 흡수되기 위해서는 세포막을 투과할 수 있을 정도의 작은 크기여야 합니다. 음식물의 경우 큰 사이즈의 중합체가 효소에 의해 단위체로 분해되는 소화의 과정으로 크기의 감소가 일어나지만,

약물의 경우 소화는 오히려 화학 작용에 의한 약효 소실을 의미할 수 있기 때문에 부적합하며 정제, 캡슐제 등의 경구 고형제제 약품의 경우 약물 입자의 일부가 주변으로 녹아나오는 '용출'에 의해 소화관 세포막을 통과할 수 있게 됩니다.

❗️ 즉, 약물이 체액에 녹아나오는 용출의 정도가 약물의 소화관 흡수를 결정하며 이는 또한 약물의 '생체이용률'에 영향을 미침으로써 약효에도 영향을 미치는 인자가 됩니다. 지난번 탐구와 통합하여 정리하자면, 경구로 고형제제(정제, 캡슐 등)를 복용한 경우, 생체 이용률에 영향을 미치는 핵심 인자는 '간 초회통과 효과'와 '약물의 용출'이라 할 수 있습니다.

물론 이 외에도 다른 약물과의 상호작용, 환자의 생리적 상태 등이 투여한 약물이 전신에 도달하여 작용하는 생체이용률에 영향을 미치는 인자라 할 수 있습니다.

DDS(Drug Delivery System) 기술 적용 특수 설계 제형

✔️ 약물 전달 시스템(Drug delivery system, DDS)이란 약물을 투여가 용이하게 하며 또한 약리 효과가 최적으로 발현될 수 있는 제형으로 하는 기술을 의미합니다.

최근의 DDS 연구는 더욱 고도화 되어 항암제를 암세포에 특이적으로 전달함으로써 항암 효능을 극대화하고 부작용을 최소화 하는 등의 목적으로 이루어지지만, 약물을 서서히 방출하는 서방정 등의 특수 설계 제형 역시 초기 DDS 기술이 적용된 것이라 할 수 있으며 다양한 제품들에 상용화 되어 실제 여러 제품들에 적용되고 있습니다.

대표적인 특수 설계 제형으로는 서방정과 장용정이 있으며 그 정의와 목적은 아래와 같습니다.

1) 서방정(서방형 제제)

❗️ 서방정이란 그 이름 그대로 약물이 서서히 방출되도록 설계된 제형을 의미합니다. 지난 탐구(라플라스 변환)에서 다루었던 것 처럼 약물 농도가 MEC(minimal effective dose) 이하일 때는 기대 약효가 나타나지 않으며, 반면 약물 농도가 MTC(minimum toxic concentration)을 넘어가면 약물로 인한 부작용이 나타나게 됩니다. 따라서 최적의 약물 농도는 MEC와 MTC 사이의 영역이라 할 수 있으며 이러한 약물 농도 범위를 Therapeutic window(Therapeutic range)라 합니다.

서방정은 약물을 천천히 방출시킴으로서 오랜 기간 동안 혈중 약물 농도가 Therapeutic window 범위 내로 유지되도록 합니다. 일반 약물의 경우 빠르게 약물 농도가 증가하고 감소하는 반면, 서방정은 일정한 농도를 유지시킴으로서 부작용을 줄이고 균일한 약효를 만들어낼 수 있습니다. 즉 서방정은 치료효과 최적화의 목적으로 활용될 수 있습니다.

❗️ 또한, 약물 방출을 서서히 방출시키고 일정한 약물 농도를 오랜 시간 유지시킴으로써 복용 횟수를 감소시킬 수 있습니다. 타이레놀의 경우 일반 정제는 4-6시간 간격으로 일반적으로 하루 3회 복용하는 반면, 타이레놀ER의 경우 8시간 간격으로 복용하면 되므로 하루 2회 복용하게 됩니다. 이러한 복용 횟수의 감소는 환자의 복용 편의성을 증가시키며 결국 환자의 복약 순응도 향상으로 이어집니다.

⭐️ 서방정의 제형화 기술(원리)은 여러가지가 있지만, 대표적인 3가지를 소개해드리자면 ① Matrix형, ② Reservoir형, ③ Osmotic pump형 타입이 주로 활용됩니다.

① Matrix type

Matrix형은 고분자 매트릭스 내부에 약물을 위치시키는 것을 의미합니다. 매트릭스란 한글로 '지지체'라 할 수 있으며 매트릭스가 변형, 용해됨에 따라 그 내부의 약물이 방출됩니다. 대표적으로 HPMC 등의 수용성 매트릭스는 물에 서서히 용해되며 그에 따라 내부의 약물 분자가 외부로 방출될 수 있습니다.

혹은 완전히 용해되지 않고 부분적으로 용해됨으로서 방출을 조절하는 고분자 매트릭스, 혹은 팽창함으로써 느슨해진 틈으로 약물 분자를 방출시키는 고분자 매트릭스 등이 matrix type 서방형 제제화에 활용됩니다.

② Reservoir type

Reservoir type은 Reservoir 이름 그대로 약물의 저장소 혹은 저장탱크의 역할을 한다고 할 수 있습니다. 스스로의 변형을 통해 내부 약물 분자를 방출하는 Matrix type과는 달리 Reservoir type은 약물이 든 중심부를 막으로 둘러싼 구조로서, 막을 통해 약물 분자의 방출을 조절하는 방식입니다.

Reservoir type은 시간에 따라 불균일한 변형이 일어나는 Matrix type과는 달리 일정한 막을 통해 방출을 조절한다는 점에서 시간에 따라 방출 속도가 변하지 않고 일정하게 방출을 조절한다는 장점을 가지고 있습니다.

③ Osmotic pump type

Osmotic pump형은 통합과학, 생명과학2에서 배우는 삼투압에 의해 약물을 바깥으로 방출하는 방식입니다. Osmotic pump type은 Matrix type과는 달리 약물 분자가 통과하지 못하는 막으로 이루어지며 물 분자만을 선택적으로 투과하는 Semipermeable 특성의 막으로 구성됩니다.

즉 삼투압에 의해 물이 유입됨에 따라 그 압력으로 약물이 orfice라 불리는 구멍으로 밀려져 나가 방출되는 방식입니다. Osmotic pump type은 다른 방식과는 달리 삼투압 외의 다른 환경 요인들에 영향을 받지 않으며 정밀하게 약물을 방출시킬 수 있습니다. O

smotic type과는 달리 Reservoir type의 경우 외부 환경 요인 중 예를 들어 pH의 변화는 약물 입자의 막 투과 능력을 변화시킬 수 있습니다. 이러한 Osmotic pump type의 서방형 제제 설계가 적용된 약품들은 OROS정(Osmotic controlled-Release Oral delivery System)이라 합니다.

2) 장용정 (Enteric-coated tablet)

✔️ 장용정이란 특수 코팅이 적용된 제형으로, 코팅에 의해 위에서 약물이 방출되지 않고 위를 지나 소장에서 약물이 방출되도록 설계된 제형입니다. 코팅 물질로는 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트(CAP)나 쉘락 등의 물질이 활용되는데 이러한 물질들은 산성의 pH에서는 용해되지 않고 pH 7 이상의 알칼리성 조건에서 용해되는 특성을 지니고 있어 강산 조건의 위를 통과할 때는 코팅이 용해되지 않아 약물이 방출되지 않는 반면, 중성~알칼리성 환경의 소장에서 용해됨으로써 약물을 방출하도록 설계된 제형입니다.

❗️장용정의 목적은 크게 세가지로 나누어 볼 수 있습니다

‣ 첫 번째로, 위산으로부터 약물을 보호하는 것입니다. 특히 위산에 민감한, 쉽게 분해되는 약물들의 경우 위산으로부터 약물을 보호하기 위해 장용정 코팅이 적용됩니다. 대표적인 예시로 약국에서 판매되는 다양한 프로바이오틱스(유산균) 제품들에 장용정 코팅이 적용된 것을 쉽게 찾아볼 수 있습니다.

‣ 두 번째로는 약물로부터 위 점막을 보호하는 것 입니다. 약물들 중 일부는 위 점막에 자극을 주는 경우가 있으며 이는 위염, 위궤양 등의 심각한 부작용을 초래할 수 있습니다. 대표적으로 위에 자극을 주는 아스피린의 경우 장용정이 적용된 제품이 판매되고 있습니다.(제품명이 아스피린 '프로텍트'인 이유)

‣ 마지막으로 특정 약물의 기대 효과가 장(소장, 대장) 부위를 특이적 대상으로 하는 경우에 장용정 기술을 적용하게 되면 소장에 효과적으로 약물이 방출됨으로서 최적의 효과를 낼 수 있습니다. 대표적인 예시로 장의 운동을 조절하는 변비약 둘코락스, 메이킨 등은 장용정 기술이 적용되어 있습니다.

화학1, 약물의 농도와 Lambert-Beer law, 용출시험

✔️ 화학1에서는 '용액의 농도'에 대해 정의하고 있습니다. 우리는 지난 탐구들을 통해 자외 가시부 흡광도(UV/Vis), HPLC 등 다양한 방법으로 검량선을 작성하고, 미지 용액에 함유된 약물의 농도를 구할 수 있다는 것을 탐구해 보았습니다.

이러한 방식들 중 가장 간단한게 활용할 수 있는 것은 '흡광도'입니다. 이는 특정 약물마다 흡수하는 자외선 혹은 가시광선 파장 영역이 다르다는 사실을 통해 특정 파장의 빛을 흡수하는 정도로 용액의 농도를 계산해내는 것입니다.

❗️이러한 흡광 분석법은 흔히 '비어의 법칙'이라 불리는 Lambert Beer law에 그 원리를 두고 있습니다. Lambert Beer Law란 빛이 용액을 통과할 때, 흡수되는 빛의 양은 그 용액의 농도와 경로 길이(빛이 용액을 지나가는 길이)에 비례한다는 것입니다.

즉 흡수되는 빛의 양 '흡광도(Absorbance)'는 물질의 몰 흡광계수 ε(물질의 흡광 특성을 나타내는 상수), 물질의 농도 c, 빛이 지나는 용액의 경로 길이 l의 곱으로 정의됩니다 (A=ε·c·l).

❗️흡광도 분석 기기(흡광광도계)는 단위 길이(1cm)의 용기(큐벳)에 용액을 주입해 빛이 지나가는 경로에 배치시키고, 빛을 쏘아주었을 때, 쏘아준 빛의 세기와 용액을 통과해 검출기에 측정되는 빛의 세기 사이의 비에 의해 흡광도 A를 계산하게 되며(A=log(I0/I)), 물질에 따른 몰 흡광계수를 안다면 이를 통해 용액 내 물질의 농도를 계산해낼 수 있습니다.

⭐️ 용출시험이란, 의약품이 용출되는 정도를 시험하는 것으로 그 시험법과 판정 기준은 대한민국약전에 수록되어 있습니다. 용출 시험에서 용출의 정도, 즉 약물이 시험액에 얼마나 녹아 나왔는지를 판단하기 위해서는 약물이 녹은 시험액 용액에서 약물의 농도를 측정해야 하며, 이때 흡광 분석법이나 HPLC가 활용됩니다(약물 종류에 따라 달라지며, 이는 약전 각조에 수록되어 있음).

출처 : 식약처 의약품심사부

→ 이러한 용출 실험 결과 데이터는 의약품 허가를 위한 기초 자료로 활용되는데, 특히 서방정 제형의 경우 일반 정제(=속방정 제제)와의 용출 양상을 비교하는 '비교용출시험' 결과를 제출해야 합니다. 우리가 이번 탐구에서 시험할 타이레놀(아세트아미노펜)과 아스피린의 경우 용액의 농도 측정을 위해 자외선 흡광 분석(아세트아미노펜 243nm 자외선, 아스피린 280nm 자외선)을 활용할 수 있으며 일반 정제와 특수 설계 제형의 용출 양상을 비교하는 변형 비교용출 시험을 수행해보도록 하겠습니다.

탐구 목적

❗️ 이번 탐구에서는 특수 설계 제형(서방정과 장용정)들이 실제로 그러한 설계 목적대로 작용하는 지 검증하는 것을 목적으로 합니다. (물론 제약회사에서 해당 제품을 허가 받는 과정에서 정해진 기준에 따라 비교용출 시험을 수행함으로써 해당하는 제형적 특성을 이미 검증하였지만, 우리는 단순화 된 방식으로 이를 재검증 함으로써 특수 설계 제형화의 특성을 직접 확인하고 그 목적을 이해하는 것을 목적으로 합니다)

실험 가설

① 서방정은 일반 정제에 비해 완전히 용해되는데 더 오랜 시간이 걸릴 것이다.

② 장용정은 중성 용액에 비해 산성 용액에서 더 빠르게 완전 용해 될 것이다.