등비수열의 합과 IV bolus 다회 투여

✔️ 안녕하세요 의약계열을 꿈꾸는 학생이라면 반드시 확인해야 하는 학종 심화 탐구 참고 보고서 전문 메디컬저널입니다.

Intravenous bolus 투여 방식

✔️ 지난 수학2 라플라스 변환을 통한 미분방정식 풀이의 탐구에서 IV infusion과 IV bolus의 방식에 대해 설명한 적이 있습니다. 지난번에는 IV infusion의 약물 연속주입 방식을 중점적으로 탐구하였다면, 이번 탐구에서는 IV bolus 방식의 약동학적 측면과 고등 교과 수학1, 화학2 내용을 연계해 살펴보도록 하겠습니다.

❗️IV란 Intravenous로 '정맥 내 투여'를 의미합니다. 'bolus'란 그 자체로는 '덩어리'라는 의미가 있는데, 약물 투여 방식에서 bolus는 불연속적으로 일부 용량의 약물을 한번에 주사기로 투여하는 방식을 의미합니다. 즉 IV infusion은 적은 양을 연속적으로 서서히 주입하는 방식이라면, IV bolus는 짧은 시간 동안 많은 양의 약물을 주입하는 방식이라 할 수 있습니다.

❗️IV infusion과 bolus 방식은 실제 병원 등 의료기관에서 환자에게 약물을 주입할 때 주로 활용되는 방식으로 약물의 종류나 혹은 환자의 상태에 따라 약물 투여 방식이 결정됩니다.

두가지 방식의 가장 대표적인 특징은 IV infusion은 주로 지속적인 약물 효과가 필요하거나, 약물 반감기가 짧은 경우, 또한 매우 정밀한 약물 용량 조절이 필요한 경우에 효과적이며, IV bolus는 정해진 용량을 신속하게 환자에게 전달하여 빠른 약효를 내려고 할 때 보다 적합하며, 간단하게 투여 용량을 변경 조절할 수 있는 방식이라 할 수 있습니다.

⭐️ 이번 탐구에서는 IV bolus 방식의 기본적 약동학적 특성(선형 약동학)을 화학2의 반응속도론과 수학1의 로그를 활용해 설명해보고, 실제로 의료 기관에서 환자에 약물을 투여할 때 IV bolus single dose로 한 차례 투여하기 보다는, 여러차례 약물을 투여한다는 점에서 그러한 방식인 IV bolus multiple dose에서 혈중 약물의 농도를 수학1의 등비수열의 합으로서 정리해보도록 하겠습니다.

✔️ 수학1 과목에서 일정한 규칙을 가지는 수열인 등차수열과 등비수열, 그리고 그러한 수열의 합 공식을 배우며 실제로 우리 주변에서 이것을 적용할 수 있는 예시에 대한 궁금증을 가지게 되었다. 물론 은행 이자 복리법 등 경제 분야에서 이러한 수학적 공식들이 적용될 수 있다는 것이 잘 알려져 있지만 나는 그보다는 나의 진로와 관련된 의료 약학의 분야에서 수열과 수열의 합이 적용되는 경우가 있는지를 찾아보고 싶은 생각이 들었고, 이에 대해 찾아보던 중 약물을 여러차례 주사할 때 체내에 축적되는 약물의 양이 등비수열의 규칙을 나타낸다는 것을 발견할 수 있었다.

약물을 정확히 주사해 환자의 증상을 치료하고 의료 사고를 방지하는 것은 의료 보건인의 중요한 책임이라는 점에서 그러한 내용을 보다 심화적으로 탐구해보고 싶은 동기를 가지게 되었고, 선행 개념인 선형 약동학과 1차 반응 속도식의 정리에서 시작하여 약물을 여러차례 정맥 주사(IV bolus)하였을 때 혈중 약물의 농도를 등비수열의 합으로서 정리하고 또한 그로부터 적절한 약물 투여 계획 수립 방법에 대해 고민해 보았다.

1차 반응 속도식과 반감기 (화학2)

✔️ 직전 탐구에서 살펴본 것 처럼, 선형 약동학이란 대부분의 약동학 개념의 기본이 되는 것으로, 약물의 용량과 체내 농도가 선형적인 비례 관계를 나타내는 것을 의미합니다(약물을 2배로 주입하면, 체내 농도도 2배가 됨). 대부분의 약물들이 체내에서 선형 약동학적 특성을 지닌다는 점에서 선형약동학은 약동학의 가장 기본적인 접근이라 할 수 있습니다.

❗️또한 이러한 선형 약동학은 약물의 제거(대사와 배설) 과정이 1차 속도식으로서(1차 반응으로) 일어난다는 것을 전제로 하고 있습니다. 1차 속도식이란, 화학2에서 배우는 '1차 반응 : aA→bB 반응에서 반응 속도식이 v=k[A]로 표시되는 반응'에서의 반응속도식에 해당합니다. 이때 반응속도 상수 k는, 약물 제거 과정에서는 kel로 표기되며 제거속도상수라 부를 수 있습니다.

# 1차 반응 적분 속도식의 유도

가장먼저, 위의 반응 속도식으로부터 적분을 활용해 자연로그를 포함한 형태의 1차 반응의 적분 속도식을 유도해보도록 하겠습니다. v=k[A]에서 v는 -d[A]/dt라고 할 수 있습니다. 이때 마이너스 부호가 붙는 이유는, A는 반응에 의해 감소하기 때문에 A 농도의 변화율(d[A]/dt)은 음의 값을 가지지만, 반응 속도라는 개념은 절대값으로서 양의 값을 가져야 하기 때문입니다.

$반응속도\ =\ -\frac{d\left[A\right]}{dt}\ =\ k\left[A\right]$

$-\frac{d\left[A\right]}{\left[A\right]}\ =\ k\cdot dt\ 에서\ 양변을\ 적분하면$

t=0일때 [A]=[A]0,  t=t일때, [A]=[A] 

∫[A][A]0d[A][A] = −k∫t0dt 

ln[A][A]0 = −k·t 

$\therefore \ \ln \combi{\combi{\left[A\right]}}\ =\ \ln \combi{\combi{\left[A\right]}_0}\ -\ kt$

→ 즉 자연로그를 포함하는 1차 반응의 적분 속도식은 ln[A]=ln[A]0-kt로 표현됩니다.

# 1차 반응 미분 속도식의 유도

$\ln \combi{\combi{\left[A\right]}}\ =\ \ln \combi{\combi{\left[A\right]}_0}\ -\ kt$

= ln[A]0 + lne−kt = ln[A]0·e−kt 

$\ln \combi{\combi{\left[A\right]}}\ =\ln \combi{\left[A\right]}_0\cdot \combi{\combi{e}^{-kt}}\ \ 에서\ 양변을\ 미분하면$

$\therefore \ \left[A\right]\ =\ \combi{\left[A\right]}_0\cdot \combi{\combi{e}^{-kt}}$

→ 위의 적분방정식을 다시 미분하면, 로그를 취하지 않는 t에 따른 [A]의 방정식을 얻을 수 있는데, 이를 1차 반응의 미분속도식이라 합니다.

# 적분속도식 vs 미분속도식

→ 앞서 유도한 두가지 1차 반응속도식 중 화학 분야에서 주로 활용되는 것은 적분속도식입니다. 그 이유는, 위 그림에서 확인하시는 것 처럼, 적분속도식의 경우 시간에 따른 자연로그[약물의 농도] 값이 직선의 형태를 나타내기 때문입니다.

직선의 형태(선형 관계)가 곡선보다 데이터 분석에 용이한 것은 너무나 당연한 것인데, 이는 x변수와 y변수 사이의 관계가 직관적이고 명확하기 때문입니다.

⭐️가장 대표적 예시로서, 우리는 특정 두 시점 t1, t2에서 약물의 농도 A1, A2를 각각 측정하고, 이를 통해 위의 적분 속도식에 점을 찍어(plotting), 두 점을 지나는 직선의 방정식을 구할 수 있습니다.

이때 해당 직선의 기울기 절대값은 반응 속도 상수 k에 해당합니다. 즉 직선관계를 활용하여 간단하게 관계를 파악하고 반응속도 상수와 같은 정보들을 쉽게 알아낼 수 있는 장점이 있습니다.

# 1차 반응에서의 반감기 유도

반감기란, 약물의 농도 [A]가 처음 농도[A]0의 절반인 1/2[A]0가 될 때까지 걸리는 시간입니다. 위 1차 반응의 적분 속도식으로부터 반감기 t1/2를 구해낼 수 있습니다.

$\ln \combi{\combi{\left[A\right]}}\ =\ \ln \combi{\combi{\left[A\right]}_0}\ -\ kt\ 에서$

ln12[A]0 = ln[A]0 − k·t1/2 

ln[A]0−ln2 = ln[A]0 − k·t1/2 

$\ k\cdot \combi{t}_{1/2}\ \ =\ \ln 2\ =\ 0.693$

$\therefore \combi{t}_{1/2}\ =\frac{0.693}{k}$

→ 1차 반응에서의 약물의 반감기는 위와 같이 0.693/k 입니다. k는 1차 반응속도상수이며 일정한 값을 가지기 때문에 반감기 역시 k에 의해서 결정되는 일정한 상수라 할 수 있습니다.

⭐️ 즉 1차 반응 혹은 1차 속도식이란, 반응물의 농도와 반응속도 상수의 곱에 비례하여 반응속도가 결정되는 것으로, 일정한 비율로서 반응물이 소실되는 반응입니다.

즉 초기에는 반응물의 농도가 높기 때문에 빠르게 소실이 일어나지만, 시간이 지나면서 반응물의 농도가 감소하여 소실 속도가 완만해지는 반응이라 할 수 있습니다. 1차 반응은 반응속도 상수인 k가 일정하며 또한 반감기 t1/2도 일정하다는 특징이 있습니다.

약물의 제거와 1차 반응

✔️ 직전탐구에서 살펴본 것 처럼, 우리 몸이 약물을 제거하는 능력을 나타내는 약동학적 지표는 청소율 Clearance(CL)입니다. 청소율이란 약물이 체내에서 제거되는 속도를 나타내는 값으로, 특징적인 점은 단위 시간당 제거되는 양을 약물의 질량(무게)이 아닌 약물을 포함하는 체액의 부피로서 표현한다는 점 입니다. 이에 대한 자세한 설명은 생략하도록 하겠습니다.

❗️대부분의 약물은 약물의 농도와 무관하게 일정한 Clearance 값을 나타냅니다.

$CL\ =\ \combi{k}_{el}\ \cdot \combi{V}_d$

→ 청소율 CL과 약물 제거 속도상수 kel은 위와 같은 관계를 가지고 있습니다. 이때 Vd는 약물의 체내 분포 용적(부피)를 의미하며, 약물을 투여하였을 때 투여한 용량과 초기 혈중 농도를 통해 파악할 수 있습니다. (제거가 일어나기 전 초기 혈중농도 = 투여용량/분포용적) 이때 Vd가 일정하다고 가정하면, CL과 kel은 비례하며, CL이 일정할 때 kel도 일정한 값을 가지게 됩니다. 즉 대부분의 약물에서는 CL이 일정하며 따라서 제거 속도 상수 kel도 일정한 값을 가집니다.

⭐️ 이처럼 대부분의 약물은 청소율(CL, Clearance)이 일정하고, 따라서 kel과 약물 반감기가 일정한 1차 속도식으로 약물의 제거 과정이 일어나며, 이는 약물의 체내 동태가 선형 약동학을 따르게 합니다.

※ 1차 속도식을 따를 때 왜 선형 약동학(약물 투여용량을 2배로 하면 2배의 혈중 농도가 되는 선형관계)을 따르는지는 뒤의 내용을 통해 설명하도록 하겠습니다.

등비수열과 등비수열의 합 (수1)

# 등비수열이란

등비수열이란 첫째항부터 차례대로 일정한 수를 곱하여 만든 수열을 의미합니다. 이때 그 일정한 수를 공비 r이라 합니다. 첫째항이 a, 공비가 r인 등비수열의 일반항 an=arn-1이 됩니다.

※ 단순 수학 개념이므로 자세한 설명은 생략합니다.

# 등비수열의 합

첫째항이 a, 공비가 r인 등비수열의 첫째항부터 n항까지의 합을 Sn이라 하면, Sn은 아래와 같이 정의됩니다.

$\combi{S}_n\ =\ \frac{a\left(1-r^n\right)}{1-r}\ \left(r\ne 1\ 일\ 때\right)$

※ r=1일 때는 Sn=na

→ 우리는 이제 이 공식을 IV bolus 다회 투여시의 혈중 농도 게산에 활용해보도록 하겠습니다.

IV bolus 단회투여(Single dose)시 약동학

✔️ IV bouls 투여는, 연속적으로 투여하는 IV infusion과 달리 한번에 많은 용량을 정맥 내로 투여하는 방식이라고 설명하였습니다.

→ 지난번 라플라스 변환 탐구에서 정리한 것 처럼, 우리 인체를 하나의 구획(One compartment model)로 단순화한 모델에서, 혈중 약물 농도(Cp=Concentration of plasma, 혈장 약물 농도)의 변화율 dCp/dt는 약물의 주입속도와 제거속도에 의해 결정됩니다. 약물을 연속적으로 투여하는 IV infusion의 경우 k0과 kel을 통해 혈중 약물의 변화율이 결정됩니다.

❗️반면 IV bolus는 한번에 약물을 주사하는 방식이며 정맥으로 투여하기 때문에 그 즉시 Cp=Dose(투여용량)/Vd(분포용적)으로서 Cp가 증가하게 되며, k0은 존재하지 않습니다. 즉 IV bolus의 경우 혈중 약물 농도(Cp)는 약물 제거에 의해서만 결정되며, 제거는 1차 반응으로 일어나므로, 앞서 살펴본 그래프와 동일한 양상을 나타내게 됩니다.

→ 즉 위 그래프와 같이 IV bolus 투여시에는 주입 이후 1차 반응 속도식에 따라 제거가 일어나며 점차적으로 혈중 약물 농도가 감소하게 됩니다.

❗️이때 앞서 설명한 것 처럼, 약물의 제거 속도상수 kel은 두 지점(t1, t2)에서의 혈중 약물 농도(Cp1, Cp2)에 자연 로그를 취하고 오른쪽 그래프의 직선을 그려 그 기울기의 절대값으로서 구할 수 있습니다. 또한 시간 t에서의 정확한 혈중 약물의 농도는 미분 속도식으로 아래와 같이 구할 수 있습니다.

$Cp=\combi{Cp}_0\ \cdot \ \combi{e}^{-\combi{k}_{el}\ \cdot \ t}$

→ 즉, 약동학의 측면에서는 1차 반응의 미분 속도식 역시 유용하게 활용될 수 있습니다.

IV bolus 다회투여(Multiple dose)시 혈중 약물 농도

✔️ 소화와 흡수가 필요한 경구투여와는 달리 정맥 투여 방식은 주입한 즉시 약물이 혈액에 분포하게되고 혈중 약물의 농도를 결정하게 됩니다. 분포용적이 1L라 가정하면, 약물을 50mg만큼 IV bolus로 투여하였을 때 혈중 약물의 농도는 즉시 50mg/L가 됩니다.

❗️실제 의료기관에서 환자에 약물을 투여할때, 한 번만 약물을 투여하기 보다는 여러번에 걸쳐 반복적으로 약물을 투여하는 경우가 많습니다. 이때, 1회차 투여 직후 50mg/L의 초기 농도에서 약물 제거가 일어나며 점차적으로 혈중 약물의 농도 Cp가 감소하게 되는데,

만약 50mg/L에서 0mg/L로 완전한 약물의 제거가 진행되지 않은 상태에서 동일한 용량으로 2회차 투여를 진행하게 되면, 2회차 투여 직후 혈중 약물의 농도는 50mg/L보다 커지게 됩니다. 이는 2회차 투여량과, 1회차 투여량에서 제거되지 않고 축적된 약물의 양이 합해진 것이라 할 수 있습니다.

❗️예를 들어, 약물의 반감기가 1시간이며 약물의 반감기와 일치하는 1시간마다 64mg의 약물을 계속해 투여한다고 가정할 때, 투여 직후 혈중 약물의 농도는 아래 표와 같이 변화할 것입니다. ※Vd=1L라 가정 (약물에 따라 분포용적은 3~40L 혹은 그 이상으로 다양하게 나타남)

※ 또한 이를 그래프로 나타내면 아래와 같습니다.

→ 수학적 공식 없이, 반감기라는 개념 만으로도 우리는 약물을 IV bolus 투여하였을 때 혈중 약물의 농도가 어떻게 되는 지를 확인할 수 있습니다. 이를 통해 확인할 수 있는 특징점은, 투여 횟수가 증가할 수록, 축적량이 증가함에 따라 투여 직후 혈중 약물의 농도가 점차 증가하지만, 시간이 지남에 따라 일정한 값으로 수렴한다는 사실입니다. 이제 이러한 사실을, 등비수열과 등비수열의 합으로서 수학적으로 자세히 분석해보도록 하겠습니다.

# 등비수열과 IV bolus 다회투여

위 예시에서, 약물의 투여간격은 2시간 이었습니다. 이러한 약물 투여간격을 우리는 τ (tau)라 하기로 약속하였습니다. 또한 다회 투여에서 투여하는 용량 Dose는 일정합니다. (Vd와 k는 약물에 따라 결정되는 값으로서 특정 시점에서의 혈중 약물 농도의 측정을 통해 계산할 수 있습니다.)

① 2회차 투여 직후 혈중 농도 계산

위 미분 방정식을 통해 혈중 약물의 농도를 계산하자면, 1회차에 투여한 약물은, 2회차 투여까지 τ 만큼의 시간 동안 체내에서 제거가 일어나며 2회차 투여 시점에서 1회차 투여한 약물의 잔여 축적량은 아래와 같이 계산됩니다. (kel은 k로 단순화 해 적도록 하겠습니다)

$1회차\ 투여\ 잔여\ 축적량=\combi{Cp}_0\ \cdot \ \combi{e}^{-\combi{k}\ τ}$

따라서, 2회차 투여 직후 2회차 투여에 의해 증가한 Cp0와, 1회차 투여 약물의 잔여 축적량으로 인한 총 혈중 약물 농도는 아래와 같습니다. (Cp0 = Dose/Vd)

$\textcolor{#ff0010}{2회차\ 투여\ 직후\ 혈중\ 약물\ 농도}$

$=\ 2회차\ 투여에\ 의한\ 농도\ 증가\left(\combi{Cp}_0\right)$

$+\ 1회차\ 투여\ 잔여\ 축적량\left(\combi{Cp}_0\ \cdot \ \combi{e}^{-\combi{k}\ τ}\right)$

$=\ \combi{Cp}_0\ +\ \combi{Cp}_0\ \cdot \ \combi{e}^{-\combi{k}\ τ}$