게임체인저 비만 치료제 GLP-1 효능제

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세계 3대 과학 학술지 Science 선정, 2023 Breakthrough of The Year

https://www.science.org/content/article/breakthrough-of-the-year-2023

세계 3대 과학 학술지로 꼽히는 사이언스지에서 2023년 최고의 과학 성과(2023 Breakthrough of the year)로 비만치료제의 개발을 꼽았습니다.

https://www.nature.com/immersive/d41586-023-03919-1/index.html

또한 GLP-1의 초기 연구를 통해 혁신적 비만치료제 발견의 중추적 역할을 한 스베틀라나 모이소프 교수가 세계 3대 과학 학술지 네이처가 뽑은 2023년 10인에 선정되기도 하였습니다.

https://www.moneys.co.kr/article/2024012213260897397
"1년 2100만원, 살 빼드립니다"… 130조 비만치료제 시장 - 머니S

✔️ 현재 전세계의 비만 치료제 시장은 130조 규모로 추산되는데, 이러한 성장은 역사상 최단기간의 메가트렌드라 할 수 있으며 이는 그 동안 효과적인 비만 치료제가 존재하지 않았기 때문이라 할 수 있습니다.

✔️ 이러한 메가트렌드 성장을 이끈 것은 GLP-1 효능제 비만치료제이며, 그 중에서 가장 잘 알려진 두 제품은 삭센다(Saxenda)와 위고비(Wegovy)라 할 수 있습니다. (2026년 현재 기준 마운자로 포함) 삭센다는 국내에서도 품절대란이 있을 정도로 2018년 출시 된 이래로 엄청난 인기를 끌고있는 제품이라 할 수 있으며, 삭센다의 뒤를 이어 위고비와 마운자로 역시 국내에서도 큰 열풍을 일으키고 있습니다.

덴마크의 제약사 노보노디스크 제약이 개발한 삭센다와 위고비, 그리고 일라이 릴리의 마운자로는 모두 GLP-1 효능제 비만치료제입니다. 삭센다의 주성분인 리라글루티드(Liraglutide)보다 반감기가 훨씬 긴 세마글루티드(Semaglutide)를 주성분으로 하여 개발된 위고비는 매일 주사해야하는 삭센다의 불편함을 일주일에 한번만 주사하면 되도록 개선하였으며, 체중감량효과도 삭센다보다 더 뛰어난 것으로 알려져 있습니다. 최근 가장 효과가 좋은 것으로 평가 받는 마운자로는 티르제파타이드(Tirzepatide)를 주성분으로 하며 마찬가지로 일주일에 한 번만 주사하면 됩니다.

테슬라의 창업자 일론머스크가 위고비를 사용하여 체중을 13kg이나 감량한 것으로 알려져 더 큰 화제가 되기도 하였는데, 연이은 대박으로 노보노디스크 제약의 주가는 5년새 363% 상승하였으며 우스갯소리로는 위고비 하나가 덴마크 전체 국가 경제를 이끈다는 소리도 있습니다. 다만 위고비의 경우 한달 비용이 150만원선으로 연간 2000만원 이상의 비용이 드는 부담이 있는데, 그럼에도 국내 시장에 출시될 경우 삭센다와 마찬가지로 큰 인기를 이어나갈 것으로 예상되고 있습니다.

⭐️ 지난번에 살펴본 것 처럼, GLP-1 효능제는 기존에 당뇨약으로 쓰이던 약물 계열으며 용량을 늘려 비만치료제로 '약물 재창출'에 성공한 사례라 할 수 있습니다. 그렇다면 이러한 GLP-1 효능제 계열 비만치료제가 왜 비만 치료의 혁신으로 여겨지는지, 비만과 당뇨, 효능제와 저해제, 비만치료제의 과거와 현재에 대해 정리하며 자세히 살펴보도록 하겠습니다.

✔️ 코로나 19 유행 이후 성인 비만유병률이 크게 증가하였다는 통계를 본 적이 있다. 물론 우리나라는 32개 선진국 중 두번째로 비만율이 낮은 국가이며 국내 비만의 기준이 국제적 기준과는 달라, 국제적 기준을 적용하면 비만율이 4.0%에 지나지 않지만 그럼에도 성인 비만 유병률이 꾸준히 증가하고 있다는 점에서 마찬가지로 주의를 기울일 필요가 있다고 생각한다. 특히 생명과학1에서 배운 것 처럼, 비만은 당뇨병, 심혈관질환 등의 원인이 될 수 있다는 점에서 체중을 정상 범위로 조절하는 것은 건강관리의 기본이라 할 수 있다. 최근 당뇨병 치료 약물로 사용되던 GLP-1 효능제 계열 약물들이 혁신적 비만 치료제로 평가받으며 그 시장규모가 무려 130조까지 급격하게 성장했다고 하는데, 이는 기존에 안전하면서 효과적인 비만 치료제가 없었음을 의미한다고 할 수 있다. 이번 탐구에서는 생명과학2의 저해제 개념과 연관하여 약물을 결합방식에 따라 효능제, 길항제로 분류해보고 이를 통해 당뇨병 치료제와 비만치료제의 작용기전, 비만치료제의 과거와 현재에 대해 살펴보려고 한다.

비만(Obesity)과 제 2형 당뇨병(Type 2 diabetes)

✔️ WHO에 따르면 비만이란 '건강을 해칠 정도로 지방조직에 비정상적인 또는 과도한 지방이 축적된 상태'로 정의됩니다. 근육에 따라 체중이 달라질 수 있기 때문에 체중보다는 체지방률을 통해 비만을 판단하곤 하는데, 간단한 방법으로 체지방률을 예측하는 수치로 체질량지수(body mass index, BMI)가 활용됩니다.

$체질량지수\ BMI\ =\ \frac{\left(몸무게(kg\right)}{\left(키(m\right)^2}$

→ WHO의 국제적 기준에 따르면 BMI가 25~29.9인 경우 과체중으로, 30 이상인 경우 비만으로 정의합니다. 그런데 아시아인의 경우 고혈압과 당뇨 같은 대사증후군 합병증 위험성이 BMI 25에서부터 이미 증가하기 시작한다는 보고가 많기 때문에 BMI 25 이상을 비만으로 구분하고 있습니다.

❗️WHO는 비만을 '전 세계적인 유행성 전염병'으로 명명할 정도로 비만 인구 증가의 위험성을 경고하고 있으며, 연구에 따르면 고혈압의 75%, 당뇨의 44%, 허혈성심질환의 22%. 암의 33%에 비만이 기여하고 있다고 조사되었습니다.

# 비만(Obesity)과 제 2형 당뇨(Type 2 diabetes)

그렇다면, 비만(Obesity)은 생물학적으로 어떻게 제 2형 당뇨의 발생에 기여하는 것일까요? 아래 논문은 왜 비만이 당뇨를 일으키는지에 대해 설명하고 있습니다.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34986330/
Why does obesity cause diabetes? - PubMed

The accumulation of an excessive amount of body fat can cause type 2 diabetes, and the risk of type 2 diabetes increases linearly with an increase in body mass index. Accordingly, the worldwide increase in the prevalence of obesity has led to a concomitant increase in the prevalence of type 2 diabet...

→ 여러분들이 아시고 계시는 것 처럼, 제 2형 당뇨병의 경우 세포들의 인슐린 민감성 감소를 원인으로 하여 발생하게 됩니다. 위 논문은 그 생물학적 메커니즘에 대해 설명하고 있는데, 이를 간단히 요약해보겠습니다.

과다한 식사량으로 인해 우리 세포들은 만성적 에너지 과잉 상태에 놓이게 되며, 남는 에너지를 지방의 형태로 축적하게 되는데, 이러한 지방조직(Adipose tissue)는 식사와 공복(혹은 단식) 사이의 에너지 균형을 유연하게 조절하는 역할을 합니다.

그런데 지방조직에 과다한 중성지방이 축적되는 경우 지방세포의 크기와 질량이 증가하게 되고, 이를 지지하기 위해 섬유화(Fibrogenesis) 등의 구조적 변화를 겪게 되며 이는 또한 지방조직의 대사적 변화를 야기합니다.

Why does obesity cause diabetes?, Samuel Klein et al.

위 Figure에 나타난 것 처럼, 지방 조직의 구조적 변화는 섬유화, 면역세포의 증가 등이 있으며 이로 인해 면역활성 단백질 발현의 증가, 아디포넥틴 생산의 감소 등의 대사적 변화가 발생합니다. 특히 아디포넥틴은 지방 세포에서 분비되는 단백질의 일종으로서 인슐린 저항성을 개선시키는데 결정적 역할을 하는 것으로 알려져 있는데, 따라서 아디포넥틴 생산의 감소가 세포들에서 인슐린 저항성이 생성되는 원인이 될 수 있습니다.

또한 2형 당뇨병으로 진행되기 이전 비만 환자들은 정상인보다 췌장(이자) 베타세포량이 많으며 더 많은 인슐린이 분비되는데, 이는 인슐린 저항성을 극복하여 혈당을 정상 수준으로 되돌리기 위한 항상성 유지 작용으로 볼 수 있습니다.

하지만 이런 과부하는 베타세포의 손상을 일으키며 그 결과 베타세포가 사멸하게 되고, 당뇨로 진행된 환자에서는 오히려 베타세포량이 감소하게 되며 이는 인슐린 분비를 어렵게 하여 제 2형 당뇨병을 더욱 악화시키게 됩니다.

✅ 더 요약하자면(논문의 Conclusion), 비만 환자에서 인체 내 다양한 부위의 중성지방(triglyceride) 증가는 두가지 부정적인 작용으로서 제 2형 당뇨병을 일으키는데 ① 첫 째 이는 지방조직의 구조, 대사적 변화와 함께 세포들의 인슐린 저항성을 형성시키며, ② 둘 째 인슐린을 분비하는 췌장(이자) 베타세포의 비정상적 기능 혹은 사멸을 유도하게 됩니다.

Pharmacology, 효능제(Agonist)와 길항제(Antagonist)

# 생명과학2의 저해제(Inhibitor)

생명과학2에서 배우는 것처럼 저해제(Inhibitor)란 효소와 결합하여 효소, 기질 복합체의 형성을 방해함으로써 반응 속도를 느리게 하는 물질을 의미합니다. 특정 효소의 작용을 방해하여 인체 내 화학 반응을 조절하는 것은 특정 인체 생리 기능에 영향을 줄 수 있으며 이는 다양한 의약품의 원리로 적용되고 있습니다.

저해(Inhibition) 작용은 생명과학2에서 배우는 것처럼 ① 경쟁적 저해(Competitive inhibition)와 ② 비경쟁적 저해(Noncompetitive inhibition)로 나누어지며, 이에 더하여 대학 서적에서는 ③ 반경쟁적 저해(Uncompetitive inhibition, 혹은 문헌에 따라 불경쟁적, 무경쟁적 저해로 명명하는 경우도 있습니다.)로 저해의 방식을 분류하고 있습니다.

① 경쟁적 저해(Competitive inhibition)는 기질과 입체구조가 매우 유사한 저해제 물질이 효소의 입체구조 중 기질이 결합하는 active site 자리를 놓고 기질과 경쟁하는 저해 작용을 의미합니다. 경쟁적 저해제가 active site에 결합하여 자리를 차지하게 되면 기질이 그 자리에 결합하지 못해 반응이 억제됩니다.

② 비경쟁적 저해(Noncompetitive inhibition)는 저해제가 기질이 결합하는 부위(active site)가 아닌 효소의 다른 부위에 결합해 저해하는 방식을 의미하는데, 이때 해당 자리를 Allosteric site라 하며 비경쟁적 저해제가 allosteric site에 결합하게되면 효소의 구조 변형(conformational change)가 일어나 기질이 active site에 결합하더라도 반응이 진행되지 못하는 현상을 의미합니다. 이때 비경쟁적 저해에 의해 구조변형이 일어나지만 효소와-기질 사이의 직접적 결합 친화도는 영향을 받지 않습니다. (2024 2월 16일 수정)

③ 반경쟁적 저해(Uncompetitive inhibition)는 저해제가 효소에 결합하는 것이 아닌, 효소-기질 복합체(ES complex)에 결합합니다. 반경쟁적 저해제가 효소-기질 복합체에 결합하게 되면 복합체를 불활성시킴으로써 기질로부터 생산물(Product)이 만들어지지 못하게 됩니다.

→ 위 세가지 메커니즘에 대한 자세한 설명과, 지난 번 탐구에서 다루었던 M-M식에서의 Vmax, Km의 변화 그리고 라인위버-버크 방정식에 대해서는 다음 탐구에서 자세히 살펴보도록 하겠습니다.

# Pharmacology, 효능제와 길항제

Pharmacology란 의대에서는 약리학, 약대에서는 약물학으로 불리는 과목으로서 약물을 생체에 투여했을 때 그 약물로 인하여 일어나는 생체 현상의 변화와 질병의 진단과 치료 및 예방을 위한 약물 활용을 연구하는 학문이라 할 수 있습니다.

✔️ 앞서 살펴본 inhibitor 작용 약물은 약물이 효소에 작용하여 그 기능을 저해하는 기전의 약물들을 의미합니다. 즉, inhibitor라는 용어는 효소에 작용하는 경우에 사용됩니다. 그런데 대다수의 약물들은 세포막이나 세포내에 존재하는 특이적 receptor(수용체)에 작용하는 경우가 빈번하며, 따라서 Pharmacology에서는 약물이 receptor에 결합해 작용하는 방식에 따라 약물을 효능제(Agonist)와 길항제(Antagonist)로 분류하고 있습니다.

이 중에서 inhibitor와 유사한(정확히는 competitive inhibitor, 경쟁적 저해제) 작용 기전을 가지는 것이 바로 길항제(Antagonist)이며, 따라서 효소에 작용하는 경우를 inhibitor, 수용체에 작용하는 경우를 Antagonist라 할 수 있습니다.

❗️ 효소에 결합하는 것을 우리는 기질(substrate)라 하며, 반면 수용체에 결합하는 물질을 리간드(Ligand)라 부릅니다.

① Agonist(효능제)

효능제는 receptor에 결합력을 가지는 ligand들 중에서 결합함으로써 수용체를 활성화시키고 세포 신호전달 반응을 일으키는 물질들을 의미합니다. 즉, 해당 receptor에 결합하는 자연적 화학 물질과 마찬가지로 수용체 결합에 의한 생리반응을 일으키는 물질이라 할 수 있습니다. Agonist 작용 약물은 수용체 활성화를 증가시킴으로써 원하는 신호전달경로와 그로인한 생리반응을 더 증가시키기 위한 목적으로 활용됩니다. 효능제 중 수용체와 결합하여 완전한(최대) 반응을 일으키는 것을 Full agonist라 하며, 반면 효능이 최대 반응의 일부만 일어나게 하는 것을 Partial agonist라 합니다.