면역항암제(Immunotherapy), CAR-T cell 치료제의 현재와 미래

✔️ 안녕하세요. 의치한약수 메디컬 입시를 꿈꾸는 학생이라면 반드시 참고해야하는, 의약계열 학종 세특 심화탐구 참고보고서 전문 메디컬저널입니다.

면역항암제 새로운 대안, CAR-T

✔️ 지난번 탐구(항체-약물 접합체 ACD)에서 살펴보았던 항암제 분류와 같이 인체의 면역 기능을 강화시켜 면역세포로부터 암세포를 사멸시키도록 하는 3세대 '면역항암제(Immunotherapy)'는 기존의 화학치료제 등으로는 치료할 수 없었던 난치 암종들에 적용할 수 있다는 점과 암세포에만 존재하는 특이적 구조를 타겟으로 한다는 점에서 암세포 특이성, 그리고 면역세포를 활용한다는 점에서 지속적으로 작용할 수 있는 기억(Memory) 능력을 가진다는 장점을 가지는 혁신적인 항암치료 요법이라고 할 수 있습니다.

또한 여러 암종들에 존재하는 특징적인 항원들에 맞춤화함으로써 다양한 암종을 대상으로 할 수 있다는 잠재력을 가지고 있습니다.

❗️면역항암제는 면역관문억제제(Immune checkpoint inhibitor), CAR-T cell 치료제, 암백신 등으로 분류되는데, 이번 탐구에서는 CAR-T cell 치료제에 대해 탐구해보도록 하겠습니다. 2017년 '캄리아'가 CAR-T cell 치료제로서는 최초로 FDA 승인을 받은 이래로 총 6개의 품목들이 FDA 승인을 받아 암 환자들에게 사용되고 있습니다. 비록 2025년에 이어 2026년에도 글로벌 의약품 매출 1위로 예상되는 연매출 250억 달러 이상의 면역관문억제제 '키트루다'에는 크게 모자라지만 CAR-T cell 치료제 판매 실적은 꾸준히 증가하고 있으며 길리어드의 '예스카르타'는 연매출 10억 달러 이상의 글로벌 블록버스터 의약품 반열에 올랐습니다.

⭐️ 이번 탐구에서는 생명과학1 과목과 연계하여, 인체의 면역반응에서 자기(self)와 비자기(non-self)를 구분하는 MHC(Major histocompatibility complex)의 역할과 암세포의 면역 회피 기전에 대해 정리하고, CAR-T cell therapy가 특정 암종에 대해 효과적으로 작용할 수 있는 기술적인 이점과 한계점 그리고 미래의 연구 방향에 대해 살펴보도록 하겠습니다.

✔️ 난치성 질병인 암을 극복하기 위한 혁신적인 치료 방법들을 소개하는 도서와 문헌들에서, 그리고 이전 탐구들을 진행하는 과정에서 암을 극복하기 위한 혁신적인 치료법 중 하나로 CAR-T cell 치료법에 대해 여러차례 접한 적이 있지만 그 이름 만으로는 유추할 수 없는 굉장히 복잡하고 어려운 기술일 것이라는 생각이 들었다. 하지만 생명과학1 교과목에서 배운 인체의 방어작용 그리고 T세포와 관련이 있는 기술이라는 점에서 기초적인 내용부터 시작하여 면역작용과 암세포에 대한 심화적 내용을 곁들인다면 CAR-T cell 치료법에 대해 체계적으로 이해할 수 있을 것이라는 생각이 들었고, 더 나아가 해당 기술의 잠재력과 한계점 그리고 그 미래에 대해 탐구해보고 싶은 동기로 탐구를 진행해 보았다.

MHC 매개 T세포 활성화 (생명과학1)

# 생명과학1 적응면역

✔️ 생명과학1의 '우리 몸의 방어 작용' 단원에서는 항원의 종류를 인식해 제거하는 특이적 방어 작용으로서 세포성 면역과 체액성 면역을 배웠습니다. 간단히 정리하자면, 대식세포가 제시한 항원에 의해 활성화 된 보조 T 림프구(Th cell)가 세포 독성 T 림프구(Tc cell)을 활성화 하여 직접 감염된 세포나 암세포를 공격하면 세포성 면역, 활성 화된 보조 T 림프구(Th cell)가 B 림프구를 활성화 하여 항체를 통해 항원을 제거하면 체액성 면역으로 분류합니다.

그런데 이러한 생명과학1 수준의 설명은 간단하지만 중요한 내용이 빠져있는데, 2020학년도 수능 국어 고난도 독서 비문학 지문(홀수 26-29) 소재였던 'MHC'에 대한 내용입니다.

# MHC를 통한 자기(self)와 비자기(non-self)의 구분

주조직적합성복합체(MHC, Major Histocompatibility Complex, MHC)는 인체 면역, 그 중에서도 비특이적 적응 면역에 중요한 역할을 하는 분자입니다. 우리는 MHC를 흔히 항원을 내어 놓는(=제시) '그릇'이라 일컫는데 이는 매우 직관적이며 정확한 비유입니다. MHC는 I형과 II형이 존재하며 MHC I (MHC class I)은 세포 내부 단백질들을 제시하는 목적을, MHC II (MHC Class II)는 세포 외부 유래 단백질들을 얹어 제시하는 목적을 가지고 있습니다.

MHC의 항원 제시 기전에 대해 간단히 설명하자면, MHC I의 경우 세포 내부 단백질을 가공하여 MHC1 접시에 얹어 세포막 바깥으로 제시하며, 이를 세포독성 T세포가 인식합니다. 이때 세포 내부 단백질을 제시한다는 점에서 세포 독성 T세포가 감지하는 것은 바이러스나 암세포로의 변이에 의한 내부 단백질 변형이 대상이 되며 이를 비자기(non-self)로 인식하여 세포를 사멸시키는 세포성 면역을 진행하게 됩니다. MHC I는 모든 세포들에서 발현되기 때문에 세포 독성 T세포는 모든 세포들의 바이러스 감염 혹은 암세포로의 변이를 감지해 처치하는 역할을 하게 됩니다.

반면 MHC II는 세포 외부에서 유래한 단백질 항원을 세포 내에서 가공해 MHC II에 접시에 얹어 제시하는데 사용되며 이를 보조 T 림프구(Th 세포)에 제시하게 되는데, 이때 항원이 인체 유래 물질이 아닌 외부 물질(non-self)로 판단되는 경우 B림프구를 활성화 하여 해당 항원에 대응하는 항체를 분비하게 합니다. 이렇게 분비 된 항체는 체액 중에 존재하는 병원체 혹은 외부물질과 반응하여 무력화시키거나 제거하는 역할을 수행하게 됩니다. MHC II는 대식세포, 수지상세포 등의 항원제시세포(APC)에만 발현되며 자기 세포 자체를 파괴하기보다는 체액에 존재하는 외부 물질에 대응하는 역할을 하는 차이가 있습니다.

❗️ MHC의 존재는 인체 면역계가 자기(self)와 비자기(non-self)를 구분해 면역반응을 수행하는데 중요한 역할을 합니다. 앞서 설명한 것 처럼, 면역계는 비정상적 세포(암세포, 바이러스 감염세포) 혹은 외부 유래 병원균과 같은 비자기(non-self)에만 특이적으로 반응해야 하며, 정상 세포나 인체 유래 물질(self)에 대해서는 반응해서는 안됩니다.

T세포는 TCR(T세포 수용체, T cell receptor)을 통해 인식을 수행하는데, 골수에서 만들어진 T세포가, 흉선(가슴샘, Thymus)으로 이동하여 성숙, 발달하는 과정에서 두 번의 '선택' 과정이 일어나게 됩니다.

① 양성 선택(Positive selection)

양성 선택은 T세포 중 TCR이 자기 세포의 MHC에 어느 정도의 결합 능력을 가지는(Positive) 세포들만 선택되어 살아남는 과정을 의미합니다. 자기 MHC에 결합하지 못하는 TCR을 갖는 T세포들은 모두 사멸하게 됩니다.

② 음성 선택(Negative selection)

양성 선택 된 T 세포들은 그 다음으로 음성 선택의 과정을 거치게 되는데, 자기 MHC 위에 제시된 자기 항원에 결합하지 않는(Negative) 세포들만이 선택되어 살아남는 과정이 바로 음성선택입니다. 이때 자기 항원과 강하게 결합하는 T세포들은 마찬가지로 사멸하게 됩니다.

⭐️ 이러한 성숙 과정을 거친 T 세포는 자기(self) MHC에는 결합하면서 자기(self) 항원에는 결합력이 없는 TCR을 지닌 것들만 선별된 것이며 이러한 흉선에서 일어나는 두번의 선택 과정을 '중심 내성'이라 합니다. 또한 말초에서 배출 된 T세포들 중 자기 항원에 대해 결합력을 가지는 T세포들은 한번 더 비활성화 상태로 걸러지는 '말초 내성' 메커니즘이 일어나며, 이를 통해 결과적으로 자기 MHC에는 결합하면서 자기 항원에는 결합력이 매우 낮은 T세포만이 살아남아 면역 작용에 참여하게 됩니다.

https://www.nature.com/articles/s41592-020-01031-0

→ 즉 TCR은 MHC와 항원을 구조적으로 동시에 인식하는데, 위 메커니즘들에 의해 T세포는 자기 MHC에 제시된 비자기 항원만을 선택적으로 인식해 면역반응을 일으키게 되며 이는 self 와 nonself의 구분을 매우 효율적이며 정확하게 만드는 역할을 합니다. 만약 MHC 없이 단백질 항원만을 인식하게 된다면, 인체의 수많은 단백질, 펩타이들을 인식하는 과정에서 self와 nonself를 구분하는데 어려움이 있으며, 자가 면역반응 등 과다 면역이 발생할 위험성이 있습니다.

MHC는 특정 종류의 펩타이드 조각과 결합하여 이를 T세포에 제시하고, T세포는 MHC에 의해 제시된 것을 동시에 확인함으로써 과도한 면역반응의 위험성을 줄이고 정확하고 효율적인 면역 반응이 일어날 수 있도록 합니다.

※ MHC는 특히 조직 이식에서 중요한 역할을 하는데, 이에 대해서는 추후 탐구를 통해 다루도록 하겠습니다.