경구투여 약동학, 선형미분방정식의 풀이, TDM의 중요성

✔️ 안녕하세요 의치한약수 메디컬 입시를 꿈꾸는 학생이라면 반드시 참고해야하는, 의약계열 학종 세특 심화탐구 참고 보고서 전문 메디컬저널입니다.

경구투여시 혈중 약물 농도

시간에 따른 정맥주사(IV)와 경구투여(Oral)시의 혈장 약물 농도 그래프

✔️ 경구투여(입으로 약물을 투여하는 방식)는 실생활에서 우리가 약을 복용하는 가장 일반적인 투여 경로라 할 수 있습니다. → 따라서 이를 수학적으로 모델링하는 과정에 흥미를 느끼고 탐구를 시작하였음

❗️ 경구투여시에는 위 그래프와 같이 혈중 약물의 농도가 점차적으로 증가하다가 최고점(Cmax)에 도달한 이후 감소하게 됩니다. 이러한 변화는 투여하자마자 즉시 증가하였다가 대사에 의해 약물이 제거되며 그. 농도가 서서히 감소하는 IV 투여 경로보다 다소 복잡해 보이는데, 이는 투여 이후에 제거과정만 고려하면 되는 IV와는 달리, 경구투여시에는 약물의 흡수와 제거가 동시에 일어나기 때문입니다.

❗️ 경구투여시 흡수(Absorption)란 복용한 약물이 소장을 거쳐 혈액 중으로 이행되어 혈중 약물 농도 Cp(Plasma concentration)가 증가하는 것을 의미하며, 제거(Elimination)란 간의 대사과정 혹은 콩팥의 배설 과정을 통해 혈중 약물의 농도가 감소하는 것을 의미합니다.

( IV 정맥투여시에는 바로 혈관으로 투여되므로 흡수과정이 생략되고 즉시 혈중 약물 농도로 전환됨)

→ 관련된 심화 문헌을 발견하고, 해당 문헌에 소개된 경구투여시 혈장약물농도 방정식을 교과과정 개념을 통하여 직접 유도하고자 하였음 (실제 위 유도 과정을 쉽게 풀어 설명할 것입니다.)

✔️ 경구투여시 시간에 따른 약물의 혈장 농도 그래프를 좀 더 자세히 보겠습니다. IV투여시와는 달리 경구투여 약동학은 시간에 따른 혈중 약물 농도의 변화 양상을 여러 단계(Phase)로 나누어 설명할 수 있습니다.

❗️ 복용 직후 Absorption phase는 위장관을 통과해 약물이 혈액으로 이행되는 흡수 속도가 약물이 혈액 중에서 제거되는 속도보다 더 빠른 시기이며(흡수속도>제거속도) 따라서 혈중 약물의 농도가 위 그래프처럼 증가하는 양상을 나타냅니다.

❗️ 반면 Post absorption phase와 Elimination phase는 약물이 위장관을 통해 흡수되는 속도보다 대사와 배설을 통해 제거되는 속도가 더 빠른 단계이며 그 결과 혈중 약물의 농도 Cp가 감소하게 됩니다.

(일부 자료에서는 단순히 Absorption phase, Elimination phase 2단계로 구분하기도 합니다.)

→ 이번 탐구의 목적은 경구투여시 시간에 따른 혈중 약물의 농도 Cp에 대한 방정식, 즉 Cp를 y, t(시간)을 x로 하는 수학 방정식을 유도해내는 것이며 이를 통해 약물 복용 후 특정 시점 t에서 혈중 약물의 농도를 예측하고 약물 투여 간격 및 용량 조절 등 적절한 약물 투여 계획을 수립하는 것의 이론적 배경을 이해하기 위함입니다.

경구투여 약동학

✔️ 지난 메디컬저널 <라플라스 변환을 활용한 약물 미분방정식 풀이와 주입속도 계산> 탐구와 같이 이번 탐구에서도 인체를 하나의 구획으로 여기는 One compartment model을 가정합니다. (수학적 단순성을 위해 인체 모든 구역이 약동학적으로 동일하다고 가정)

❗️약물은 체내에서 ADME(흡수→분포→대사→제거)의 과정을 거치게 되며 이에 대해 연구하는 학문이 약물동태학(Pharmacokinetics,PK)에 해당합니다.

❗️ 약동학의 중요한 파라미터인 Cp, 즉 혈중 약물의 농도는 그러한 과정 중에서도 흡수(A)와 대사/배설(M/E)에 의해 결정된다고 할 수 있습니다. * 대사와 배설을 합하여 약물의 제거(Elimination)라 합니다.

경구투여 혈중농도 방정식

🔥 위 방정식이 이번 탐구를 통해 우리가 유도할 방정식입니다. 🔥

✔️ 우리는 이번 탐구를 통하여 위와 같은 경구투여 이후 t에 따른 혈중농도 Cp (혹은 C)를 수학적으로 유도할 수 있습니다.

✔️ 위 수식에서 느낄 수 있는 것처럼 경구투여는 흡수와 제거가 동시에 일어난다는 점에서 그 방정식 역시 지난번 탐구에서 유도한 IV 정맥투여시의 혈중농도 방정식보다 다소 복잡하게 느껴집니다.

❗️ 우리는 위의 경구투여시 시간에 따른 혈중 농도 식을 정의하기 위해 가장 먼저 경구투여시 '시간에 따른 혈중 약물 양(Dose)의 변화'를 식으로서 나타내어야 합니다. 즉 이는 dD(t)/dt에 대한 식이 됩니다.

* 이때 농도(C)가 아닌 양(D)으로 식을 세우는 이유는 아래와 같습니다

① 부피(위장관, 혈장, 소변 등)가 일정할 때 약물 농도와 양은 동일한 거동을 나타냄 (∵C=D/V)

② 서로 다른 구획(위장관, 혈액 등)에서는 부피가 다르므로 농도로 일대일 대응이 불가

: 위장관 → 혈액으로 약물이 흡수될 때, '위장관에서 감소하는 약물의 양 = 혈액에서 증가하는 약물의 양'은 성립하지만 위장관과 혈액의 부피는 서로 다르므로 '위장관에서 감소하는 약물 농도 ≠ 혈액에서 증가하는 약물의 농도'가 되므로 식을 세울 수 없음.

= 흡수에 의한 양의 증가(흡수속도) - 제거에 의한 양의 감소(제거속도) 로 나타낼 수 있습니다.

→ 이때 흡수와 제거는 대부분의 약물의 경우와 같이 1차 반응을 따른다고 가정합니다. (1차반응은 화학2의 반응속도론에서 배우는 내용으로 아래 탐구에 설명되어 있으니 참고하시길 바랍니다)

1차 반응 속도식으로 나타낸 식은 아래와 같습니다.

→ 1차 반응에서는 반응속도(흡수속도 혹은 제거속도)가 반응속도상수(ka, kel)와 약물의 농도의 곱으로서 표현됩니다. 단, 위의 이유로 경구투여시 약동학 식을 유도하는 과정에서는 농도(C)대신 약물의 양(D)으로 식을 세웁니다. 이때 DB는 혈중 약물의 양, DGI는 위장관의 약물 양입니다.

→ 흡수속도는 흡수속도상수 ka와 흡수가 일어나는 위장관 내에서의 약물의 양 (DGI)의 곱으로 표현되며 제거속도는 제거속도상수 kel과 제거가 일어나는 혈액 중 약물의 양 DB의 곱으로 표현할 수 있습니다.

→ 이때 우변에서 흡수속도에 해당하는 부분을 먼저 풀어보자면, DGI(t)는 시간에 따른 위장관에서의 약물 농도이며, 이는 흡수에 의해 1차 반응으로 감소하는 양상을 나타냅니다.

$\combi{D}_{GI}\left(t\right)=\combi{\combi{D}_{GI}}_{\ 0}\ \cdot \ \combi{e}^{-\combi{k}_at}$

→ 시간에 따른 위장관에서의 약물의 양 DGI(t)는 위 수식과 같이 정의할 수 있는데, DGI 0 은 경구투여 이후 정제, 캡슐 제형의 약 성분이 붕해(물리적으로 부서짐) & 체액에 용해(용매에 화학적으로 녹음)된 직후 위장관에서의 약물 양이며, 이는 약물 복용량 D0로 근사할 수 있으므로 앞으로는 D0로 표현하겠습니다.(ex, 타이레놀 1정 500mg)

시간에 따라 약물이 혈액으로 흡수되며 위장관에서의 약물 양이 감소하기 때문에 DGI(t)는 D0 를 최대값으로 하여 1차 반응식으로서 서서히 감소하게 되는 것입니다. (위 식의 유도는 1차 반응속도식에 대한 이해가 필요한 것이며 자세한 내용은 위 링크의 이전 탐구에 있기에 생략하도록 하겠습니다.)

❗️이제 DGI(t) 대신 우변을 대입하여 '흡수속도'항을 다시 정리하겠습니다.

$흡수속도=\combi{k}_a\cdot \combi{D}_{GI}\left(t\right)=\combi{k}_a\combi{FD}_0e^{-\combi{k}_at}$

→ 위의 식에서는 생략하였으나, 경구투여에서는 생체이용률 F를 고려해야 합니다. 위 식에서는 흡수속도를 단순 1차 속도식으로 표현하였지만 실제로 경구투여시에는 위장관을 통과하여 혈액으로 약물이 이행하기 전 간에서 대사되어 사라지는(간초회통과효과) 등 소실되는 현상이 발생하며, 이를 고려하여 실제 흡수에 의해 혈액 약물 양의 증가를 표현하기 위해서는 생체이용률 F를 흡수속도에 곱해주어야 합니다. (생체이용률 F는 0-1의 값)

$\frac{d\combi{D}_B\left(t\right)}{dt}=\combi{k}_a\combi{FD}_0e^{-\combi{k}_at}\ -\ \combi{k}_{el}\cdot \combi{D}_B\left(t\right)$

→ 위의 흡수속도를 대입하여 다시 정리하면 경구투여 이후 시간에 따른 혈중 약물농도의 변화는 위와 같이 정리됩니다. 이때 DB(t)를 y, DB(t)/dt를 y'(도함수)라 할 수 있으며, 즉 위 방정식은 y'과 y를 모두 포함하는 미분방정식의 형태라 할 수 있습니다.

※ 미분방정식이란 미지의 함수와 그 도함수, 그리고 이 함수들의 함수값에 관계된 여러 개의 변수들에 대한 함수 방정식입니다.

🔥 이제 위 미분방정식을 풀어 C(t)에 대한 방정식을 유도해보도록 하겠습니다.

선형미분방정식의 풀이

✔️ 1차 선형 미분 방정식이란, 미분방정식의 y와 y'이 1차이며 각 계수가 독립변수(x)만의 함수인 미분방정식을 의미합니다.

$y'+P\left(x\right)y=Q\left(x\right)$

→ 1차 선형 미분방정식의 일반적인 형태는 위와 같습니다. y'과 y가 1차(1제곱)이며, y의 계수는 x에 대한 함수입니다.

$µ(x)\ =\ \combi{e}^{\int _{\ }^{\ }P\left(x\right)dx}$

$\textcolor{#ff0010}{µ(x)}\cdot y'+\textcolor{#ff0010}{µ(x)}\cdot P\left(x\right)y=\textcolor{#ff0010}{µ(x)}\cdot Q\left(x\right)$

❗️ 1차 선형 미분방정식을 풀이하기 위해서 적분인자 µ(x)를 도입하며, 미분방정식의 양변에 곱해주어야 합니다. µ(x)는 위와 같이 y의 계수인 P(x)를 포함하는 함수로 정의됩니다.