AUC와 Trapezoidal rule

# 적분의 역사

✔️ 고대 그리스 수학자 아르키메데스가 적분의 아이디어를 최초로 생각해내고, 케플러, 뉴턴과 라이프니츠, 리만 그리고 르베그까지 적분이 발전해오는 과정에서 학문적 호기심에서 비롯된 동기 외에, 적분의 아이디어가 고안되고 발전해나가나는 과정들은 도형의 면적이나 부피를 정확히 구하려는 실용적 욕구에 의해 촉발된 것으로 볼 수 있다.

❗️ 그러한 실용적 욕구를 보여주는 단적인 예시로 케플러의 사례를 들 수 있다. 16세기 후반과 17세기에는 와인이 큰 가치를 갖는 재화 중 하나였고, 따라서 와인 배럴(통)의 부피를 정확히 측정하는 것은 그 내부의 와인의 값을 매기고 세금을 부과하는 등의 업무에 있어 아주 중요한 과정이었다. 그런데 와인 배럴의 크기가 제각각이기 때문에 정확한 가격 책정을 통한 공정한 거래가 이루어지기가 어려운 상황이었다.

이러한 배경에서 케플러는 와인배럴의 부피를 구하는 방법을 떠올려 냈는데, 와인 배럴이 여러개의 원형 디스크(높이가 낮은 원기둥)로 이루어져 있다고 가정하고 반지름이 다른 각각의 원형 디스크의 부피를 구하여 더하는 방식이었다. 물론 이는 수학적으로 오차가 비교적 큰 근사 방식이지만, 이러한 방식이 이후의 미적분(Calculus)과 적분학의 토대가 된다고 할 수 있다.

❗️ 이처럼 케플러가 와인 배럴의 부피 측정이라는 실용적 문제해결 목적의 적분 방식을 생각해냈다면, 19세기의 천재 수학자 리만은 수학 학문적 측면에서 어떤 함수의 곡선 아래 면적이라도 구해낼 수 있는, 보다 일반적이고 체계적인 기술을 소개하였는데, 곡선아래 영역을 여러 개의 직사각형으로 나누고 이들의 합으로서 곡선 하 영역의 면적을 근사할 수 있다는 아이디어이다.

리만합은 '왼쪽 리만합'과 '오른쪽 리만합'이 있으며, 직사각형의 개수가 무한히 많아질 때 이들 둘은 같은 값을 가지게 된다. 또한 연속함수를 대상으로 직사각형의 개수가 무한대에 가까워지는 극한에서는 리만합은 정적분의 기초 원리가 되는 '구분구적법'과 동일해진다는 점에서 리만합, 리만적분은 현대 적분의 개념과 매우 유사하다고 할 수 있다.

# 적분의 본질(필요성)

공식을 외우고 기계적으로 시험문제를 풀어내는 것이 우리가 적분을 배우는 이유는 아닐 것이다. 케플러가 와인배럴 면적을 구하는 방법을 고심했던 것 처럼, 적분은 우리 생활의 실용적인 측면에서도 충분히 활용성을 가지는 수학적 도구라 할 수 있다. 적분을 통해 넓이나 부피 등을 구하는 것은 여러가지의 본질적 의미와 목적을 가지며, 이는 우리의 일상생활을 비롯해 여러 기술적 영역들의 수학적 원리로서 내재되어 있다.

그 중 이번 탐구에서 집중적으로 다루어볼 적분의 본질적 필요성은 적분이 '누적(Accumulation)'을 나타낸다는 것에 있다. 누적이라 함은 어떤 변수(x)의 변화에 따라 각각의 변수 지점 x 에서 특정 값(y)들을 모두 더한 총량이라 할 수 있는데, 변수(x)로는 시간, 거리, 위치, 온도 등 다양한 값들이 올 수 있다. 물론 특정 변수(x) 지점에서 순간적인 값(y)이 중요한 경우도 있지만, 누적값인 총량에 더 큰 관심을 가지는 경우들이 있으며 둘 중 어느 것이 더 중요한지는 각 상황에 따라 달라질 수 있다.

예를 들면, 와인배럴에 사과를 5층으로 담을 수 있다고 했을 때, 와인배럴은 원기둥의 모양이 아닌 각 층(높이)마다 폭(width)이 다른 모양이므로 층마다 들어가는 사과의 수는 달라질 것이다. 1층과 5층에는 2개의 사과를, 2층과 4층에는 3개의 사과를 3층에는 4개의 사과를 넣을 수 있다고 할 때, 각 층(x) 마다 들어가는 사과의 수(y)에 관심이 있을 수도 있지만, 실제로 와인배럴에 사과를 담아 보관하거나, 판매하는 사람의 입장에서 더 중요한 것은 배럴에 들어가는 전체 사과의 갯수, 즉 각 층(x)에서의 사과 수들을 모두 더한 누적값일 것이다. 즉 이 상황에서는 3층에 4개의 사과를 넣을 수 있다는 사실보다는 배럴 전체에 14개의 사과를 넣을 수 있다는 사실이 더 값어치 있는 정보일 것이다. 즉 적분은 누적값(총량)이라는 보다 실질적 정보를 얻는 수학적 도구라 할 수 있다.

#약동학(Pharmacokinetics, PK)과 적분

✔️ 약동학이란, 우리가 약물을 복용한 후 약물이 인체 내에서 변화되어 가는지 그 동태를 파악하는 학문으로, 우리 몸이 약물에 미치는 영향을 연구하는 것이라 할 수 있다. 특히 경구로 복용한 약물은 소화계에서 분해되어 혈액으로 흡수(Absorption)되고, 순환계를 통해 온몸으로 분포(Distribution)되며 간을 비롯한 기관들에서 대사(Metabolism)된 후 콩팥 등을 통해 배설(Excretion)된다. 이러한 과정들을 ADME라 하며 이는 약동학에서 가장 주요한 요소라 할 수 있다.

ADME에 따라 인체 내에서 약물의 농도는 끊임없이 변해가는데, 특정 기관들 각각에서의 약물의 농도를 구하는 것은 현실적으로 불가능하므로 우리는 인체를 하나의 구획(영역)으로 생각하고 약물이 작용하는 각 기관들에서의 정확한 농도 대신 혈액(혈장)에서의 약물의 농도로 모든 것들을 대체해 평가한다. (약물의 '혈중 농도'라는 말을 들어본 적이 있을 것이다.)

(이러한 이론을 비구획분석, 1 컴파트먼트 모델이라 하는데, 이는 추후 다뤄보도록 합니다.)

❗️ 즉 혈액에서의 약물의 농도는 인체에서의 약물 농도의 대표값이라 할 수 있는데, 이는 ADME의 과정에 의해 시간에 따라 끊임없이 변해간다. 일반적으로는 약물을 복용한 후 급격히 증가한 후 최대혈장농도 Cmax에 도달하는 시간 Tmax 이후에서는 대사와 배설에 의해 시간이 지나며 혈중 농도가 감소하는 양상을 나타낼 것이다.

이처럼 약동학에서는 약물의 혈장 농도가 시간에 따라 변해가는 양상을 파악하는 것이 기본이 되는데, 이때 이를 체계적으로 분석하기 위해 필요한 몇가지의 파라미터(Parameter)들이 존재한다.

 'AUC(Area under the curve)'는 약물 동태를 평가하기 위한 중요한 파라미터 중 하나로, 그 이름에서 알 수 있듯이 곡선 하 면적, 즉 적분값을 의미하는 파라미터이다. 정확히는 혈장농도-시간(C-t) 그래프에서의 곡선 하 면적을 의미하는 것으로, 풀어 말하자면 시간의 변화에 따른 각각의 시점에서의 약물의 농도값들을 모두 더한 누적값이라 할 수 있다.

AUC는 순간 순간의 체내 약물 농도가 아닌, 약물을 복용한 후부터 약물이 대사, 배설되어 완전히 사라질 때 까지 변화하는 약물의 농도들을 모두 더한 값으로서 이는 인체 약물 총 노출량을 의미한다. 이는 단순 약물 복용량과는 다른 것으로, 섭취한 약물이 혈액으로 흡수되어 혈액을 통해 인체에 노출되는 실제양을 의미한다는 점에서 단순 복용량보다 효능, 부작용 측면에서 더 큰 의미를 가진다고 할 수 있다.

AUC가 약물의 동태를 분석하는데 매우 중요한 파라미터인 것은 논쟁의 여지가 없지만, 물론 항상 이러한 누적 값 AUC만이 중요한 것은 아니다. 약효와 부작용의 측면에서 복용후 약물의 혈장 최대농도(Cmax)가 AUC보다 중요한 약물도 있으며, 또한 Cmax까지 걸리는 시간 Tmax가 중요한 약동학 파라미터가 되는 경우도 있다. 이는 약물에 따라 달라질 수 있다. 그렇다면 적분의 개념이 적용된 AUC는 실제로 어떻게 구하는 것이며, 이는 실제 현장, 그리고 제약 산업계에 어떻게 활용되고 있을까? ( 아래의 '2. 진로연계' 파트에서 이어집니다.)

# AUC 어떻게 구할까? Trapezoidal Rule

✔️ 앞서 설명하였듯, AUC(Area under the curve)는 혈장농도-시간(C-t) 그래프에서 곡선 아래 면적을 의미한다. 만약 해당 그래프에서 곡선의 함수가 주어진다면, 우리가 교과시간에 배운 것 처럼 적분을 통해 곡선 아래 면적을 쉽게 구할 수 있을 것이다.

하지만, 실제로 병원에서 환자들에게 특정 약물을 투여할 때 환자의 혈장에서 약물의 농도를 함수로 정확히 나타내는 것은 불가능하다. 같은 약물을 투여하여도 개인차에 의해 시간에 따른 농도 변화가 다르게 나타날 수 있으며, 또한 같은 사람에서도 여러 생체 변화에 따라 매번 그 양상이 달라질 수 있다.

즉 실제 현장에서 AUC를 구하는 것은 단순히 함수를 적분하는 간단한 방식이 아니며, 적분의 기초적 원리로 돌아가야 한다. 환자에게 약물을 투여한 이후 시간에 따른 혈장 약물 농도를 구하는 것은 채혈을 통해 이루어진다. 따라서 시간에 따른 약물 농도를 혈장-농도 그래프 상에 곡선으로 나타내기 위해서는 환자의 혈액을 연속적으로 끊임없이 뽑아내야 하기에 불가능하다. 

실제로는 몇가지의 시간 포인트에서 환자의 혈액을 채혈하여 농도를 확인하며 이 점들을 곡선의 형태로 잇는 방식으로 그래프를 그릴 수 있다.

❗️ 그렇다면 이렇게 몇개의 점들을 이어 만든 곡선의 AUC는 어떻게 구할 수 있을까? 곡선을 정의하는 함수가 존재하지 않기에 미적분 교과시간에 배우는 현대의 적분 방식을 적용할 수는 없으며, 실제로는 앞서 살펴본 리만합과 유사한 방식으로 AUC를 구할 수 있다. 리만합은 주로 동일한 밑변의 직사각형 n개의 넓이를 더해가는 방식으로 전체 면적을 근사하는 방식인데, 각 직사각형의 밑변 길이가 0에 가까워 질 때, 즉 n이 무한대에 가까워질 때 그 근사치가 실제값과 유사해진다.

하지만 직사각형의 갯수가 많아진다는 것은 그만큼 혈액에서의 약물 농도를 측정하는 지점이 증가하는 것으로, 채혈 횟수가 많아지는 것을 의미한다. 앞서 설명한 것처럼, 채혈 횟수는 현실적으로 제한되어 있기 때문에 리만합으로서 곡선 아래 면적을 구하는 경우 직사각형의 갯수가 적어지면서 근사치는 실제값과 큰 오차를 나타내게 된다.

이러한 문제점(낮은 정확성)을 해결하기 위해 리만합보다는 다소 복잡하지만 근사치가 비교적 참값과 더 가까워지는 Trapezoidal Rule이 약학적 AUC를 측정하는 데 활용된다.

❗️ Trapezoidal Rule은 채혈을 통해 혈장 농도를 측정한 두점을 직선으로 이어 그 아래 사다리꼴 면적을 구하는 방식으로서 채혈 횟수가 한정적임에 따라 직사각형 방식의 리만합이 부정확해지는 단점을 보완하는 방식이라 할 수 있다. 사다리꼴들의 넓이를 모두 더함으로서 AUC를 계산하는 Trapezoidal Rule은 특히 시간에 따른 혈중 약물 농도 변화가 완만한 약물에서 더 큰 정확성을 나타낸다.

반면 약물의 농도가 급격하게 변화하는 지점, 특히 약물의 농도가 위나 아래로 볼록한 지점에서는 Trapezoidal Rule을 통한 AUC의 계산 역시 부정확해질 수 있는데, 이러한 문제점은, 완만한 지점에서는 채혈 횟수를 줄이는 반면 약물 농도가 급격히 변화할 것으로 예상되는 시점에서 채혈 횟수를 증가시킴으로서 오차를 최소화할 수 있다.

# AUC의 활용? 제네릭 의약품과 생동성 시험

앞서 살펴본 것처럼 AUC는 실제 약물의 인체 노출량(Drug exposure)을 나타낸다는 점에서 단순 복용량보다 더욱 실질적 의미를 지니며 이를 통해 효능, 부작용 등을 예상하고 용법, 용량을 조절하는데 활용될 수 있다.

환자에 직접적으로 적용하는 경우 외에, 제약 산업계에서도 AUC는 큰 중요성을 가지는데, 특히 기존 약과 주성분, 함량, 제형 등은 동일하지만 색깔, 맛, 모양 등이 다른 '제네릭 의약품'의 개발과정에서 중요한 파라미터로서 활용된다.

제네릭 의약품은 기존 약과 동일하게 만들어진 것으로 기존약과 동일하다는 것을 입증하면 임상시험 등의 매우 길고도 까다로운 약물 개발 단계를 대폭적으로 단축할 수 있고, 그 결과 똑같은 효과의 약물임에도 약값을 낮추는 효과를 가진다. 따라서 제네릭 의약품의 핵심은 기존약과 동등하다는 것을 입증하고 허가를 받는데 있으며 이를 '생물학적 동등성'이라 한다.

제네릭 의약품은 생물학적 동등성(생동성) 시험을 통해 원개발 의약품과의 동일성을 입증해야하는데, 이때 생물학적 동등성 시험이란 동물이나 사람에 적용하는 비임상, 임상 시험을 통해 효과를 비교하는 것이 아니며, 주성분의 함량과 제형 등이 동일하다는 점에서 약동학적 요소들이 같으면 효과도 당연히 같을 것이라는 전제 하에 약동학적 파라미터들의 동등성을 입증하는 것이다. 특히 약물 주성분이 같으므로, 약물의 인체 노출량 AUC가 동일하다면 자연스럽게 약효는 동등할 것으로 생각할 수 있으며 따라서 AUC가 일치하는지 확인하는 것이 생동성 시험의 핵심이 된다.

# 결론

이번 탐구에서는 미적분 과목에서 배우는 적분의 본질적 의미에 대해 알아보고, 적분이 실제 의약학 분야에서 어떻게 적용되고 있는지 살펴보았다. 특히 Trapezoidal Rule을 통해 AUC를 구해낼 수 있고, 이는 인체 노출량을 의미함으로서 약물 적용시 고려사항이 될 뿐만 아니라 제약업계에서 제네릭 의약품을 개발할 때 중요한 평가 대상이 됨을 확인할 수 있었다.